《柳叶刀》 | 恶性脑肿瘤治疗：PSMA靶向放射疗法新突破

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在恶性脑肿瘤治疗的探索中，一项创新的靶向放射配体疗法（Targeting radioligand therapy ，RLT）通过超选择性动脉内（super-selective intra-arterial , ssIA）给药方式，展现了显著的肿瘤摄取增强效果。该研究提供了治疗恶性脑肿瘤的新策略，且其安全性和潜在的治疗效果对现有治疗模式具有重要参考意义，有望进一步改善患者的生活质量和预后。

针对恶性脑肿瘤的治疗，尽管手术、放疗和化疗等传统治疗方法在技术上不断进步，但能根本治愈的手段十分有限，患者的预后状况普遍并不理想。近年来，随着对脑肿瘤分子特性的深入研究，靶向治疗和精准医疗的逐渐成为研究的热点。然而，如何提高药物在肿瘤部位的作用浓度、减少对正常脑组织的损害，以及如何实现药物的精准投递，是决定精准治疗的关键挑战。

2024年4月，《The Lancet》杂志发表的一篇题为《Potential of PSMA-targeting radioligand therapy for malignant primary and secondary brain tumours using super-selective intra-arterial administration: a single centre, open label, non-randomised prospective imaging study》的文章，为这一难题提供了全新的解决思路。

研究方法

本研究是一项前瞻性、单中心、开放标签、非随机化的影像学研究，旨在评估前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）靶向放射配体疗法（RLT）对恶性脑肿瘤的潜在治疗效果，并探索通过超选择性动脉内（ssIA）给药是否能增强肿瘤摄取。研究纳入了10名患者，其中5名为高级别胶质瘤，5名为脑转移瘤。患者首先接受静脉内（IV）给予的1.5 MBq/kg [68Ga]Ga-PSMA-11，随后在7天内通过ssIA给药，并在给药后90、165和240分钟进行两次PET-MRI检查（PET-MR 是全球公认的在恶性肿瘤、神经系统疾病的早期筛查和诊断上先进的医学影像设备之一）。

研究结果

肿瘤部位药物吸收显著增强

结果表明，相较于传统的静脉内（IV）给药，[68Ga]Ga-PSMA-11通过超选择性动脉内（ssIA）给药方式，在肿瘤部位的摄取中位数显著提升了15倍。其中，ssIA给药后的SUVmax中位数达到了142.8（四分位数范围[IQR]：102.8–245.9），而IV给药后的SUVmax中位数仅为10.5（IQR：7.5–13.0）。这一显著的增强效果为恶性脑肿瘤的靶向治疗提供了强有力的证据支持。

并且，研究人员还发现，无论采取IV还是ssIA给药方式，健康脑组织的[68Ga]Ga-PSMA-11摄取量都极低（SUVmean <0.1–0.1）。这表明该治疗方法具有良好的选择性，能够精准地靶向肿瘤组织而不影响周围健康脑组织。

肿瘤与非靶器官药物吸收比率显著改善

此外，研究还发现，ssIA给药后肿瘤对唾液腺（T/SG）和肿瘤对肝脏（T/L）的摄取比率显著优于IV给药。具体来说，ssIA给药后的T/SG比率中位数为8.4（IQR：4.4–11.5），T/L比率中位数为26.5（IQR：14.0–46.4），而IV给药后的相应比率分别为0.5（IQR：0.4–0.7）和1.8（IQR：1.0–2.7）。这一结果意味着，ssIA给药方式不仅提高了肿瘤的摄取量，同时也优化了对非靶器官的保护，为临床治疗提供了更高的安全性。

治疗潜力的量化模型预测

通过剂量学建模，研究预测了使用[177Lu]Lu-PSMA或[225Ac]Ac-PSMA进行放射配体治疗（RLT）时，每个治疗周期肿瘤部位可能接受到的最大吸收辐射剂量。结果显示，ssIA给药后的最大吸收辐射剂量中位数是IV给药后的5倍（68 Gy, IQR: 33–110 对比 10 Gy, IQR: 6–26）和3倍（78 Gy, IQR: 38–142 对比 18 Gy, IQR: 11–40）。

PSMA在肿瘤组织中的表达

术后组织分析确认了所有患者肿瘤微血管的内皮细胞上PSMA的高表达，以及肿瘤细胞上PSMA的较低表达。这一发现与PSMA靶向RLT的疗效增强有着直接的相关性。

安全性评估

在安全性方面，所有患者在接受ssIA和IV给药后均表现出良好的耐受性。除了一例患者在ssIA给药后出现短暂性部分肢体无力的严重不良事件（SAE），但很快恢复且与研究程序无关外，没有记录到其他SAE。

总结

本研究创新性地采用了ssIA给药方式，这一方法在提高肿瘤局部药物浓度、减少全身性副作用方面展现出巨大潜力。通过对10名患者的治疗和监测，研究提供了量化的证据，支持PSMA靶向RLT在恶性脑肿瘤治疗中的应用，并为未来的治疗策略开发提供了新的方向。

尽管本研究样本量有限，但其结果的一致性和显著性为进一步的大规模研究提供了坚实的基础。未来的研究可以在此基础上，探索不同类型脑肿瘤的治疗，以及如何结合其他治疗方法，如免疫疗法和靶向药物，以实现最佳的治疗效果。此外，本研究也为其他类型的肿瘤治疗提供了新的策略，即通过靶向特定抗原，实现药物的精准投递和释放。

参考文献：

Pruis IJ, van Doormaal PJ, Balvers RK, et al. Potential of PSMA-targeting radioligand therapy for malignant primary and secondary brain tumours using super-selective intra-arterial administration: a single centre, open label, non-randomised prospective imaging study [J]. EBioMedicine. 2024;102:105068. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105068

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排版：半夏