深圳湾实验室冯小明、刘杨斌团队JACS：脂肪族C-H直接活化的不对称三组分自由基的烯烃不对碳-叠氮化反应

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导读

叠氮化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，其易转化的特性使其在有机合成领域得到了广泛的应用。过渡金属催化与自由基化学的融合为烯烃的自由基碳-叠氮化反应提供了一个通用的合成手段，可以快速合成高度官能团化的有机叠氮化物。催化不对称自由基碳-叠氮化反应是通过自由基不对称叠氮基团转移（外球机理）来实现。尽管已有少数成功的不对称碳-叠氮化反应，然而，直接使用现成的脂肪族烷烃作为sp3杂化的碳自由基前体参与烯烃的对映选择性碳-叠氮化反应仍是一个尚未解决的重大挑战。

近日，深圳湾实验室冯小明教授和刘杨斌副研究员团队提出了铁催化的直接活化脂肪族碳氢键与α,β-烯酮的自由基三组分不对称碳—叠氮化的策略。该策略通过脂肪族烷烃和芳基羧基自由基（或烷氧基自由基）之间的氢原子转移（HAT）形成碳自由基；随后对α,β-烯酮加成生成α-羰基自由基，并与手性双氮氧—铁配合物发生结合；再经历不对称分子内自由基取代反应，生成手性α-叠氮酮产物（图1）。

图1. 自由基三组分不对称碳—叠氮化反应的挑战与策略

在经过细致的条件筛选后，作者最终确定了最优的反应条件。在此基础之上，作者对不对称自由基碳-叠氮化反应的底物范围进行了研究（图2）。各种脂肪族烷烃都能给出良好的反应结果。该方案不仅限于电子中性的脂肪族烃类，含杂原子的烷烃也表现出了良好的兼容性。此外简单卤代烷也能参与该反应。

随后，作者探索了α,β-不饱和酮作为自由基受体的适用性。无论是α-芳基还是苯甲酰基在不同的位置被不同的官能基团取代时，均以良好的收率和高对映选择性生成目标产物。其他类型的缺电子烯烃也能很好的兼容该反应，如α-芳基取代的乙烯膦氧化物和丙烯酰胺。最后，作者还使用了氯仿这一简单的卤代烷烃实现了一系列具有光学活性的卤代烷基叠氮化物的合成。

图2. 底物研究

除了对反应底物的普适性进行考察之外，作者还对手性α-叠氮酮产物的各种转化进行了探索，均以良好的结果实现多种功能化分子砌块的合成（图3）。

图3. 衍生化反应研究

作者对反应机理进行了初步研究。首先，在氯仿与氘代氯仿的动力学同位素效应实验中发现KIE值为2.59，表明C−H键断裂可能是速率决定步骤。随后，进行了自由基捕获实验与控制实验，这些实验结果表明C−H活化是经历自由基的氢原子转移过程，并且过量的碳氢化合物是必须的。此外，作者还培养了铁催化剂的晶体并通过X-ray对结构进行了确认，铁催化剂晶体能够催化不对称碳-叠氮化反应。

图4 机理研究

根据机理实验的结果和作者课题组之前报道的不对称三氟甲基叠氮化反应，作者提出了可能的反应机理（图5）。

图5 催化机理

在该工作中，作者开发了一种基于HAT过程和手性铁催化剂对脂肪族C−H键直接活化的不对称三组分自由基碳-叠氮化的方法，以良好的收率和较高的立体选择性制备了一系列手性叠氮化物。该方法直接使用易于获得的碳氢化合物作为烷基化试剂快速合成手性叠氮化物，是避免预激活烷基自由基前体的新选择。该反应的成功依赖于Fe(II)/过氧化物介导的脂肪族C−H键的氢原子转移与手性Fe(III)-N3配合物催化的不对称叠氮基团转移相结合的策略。这一策略将是涉及催化不对称自由基偶联反应的烃类立体选择性转化的新途径。

这一成果近日发表在Journal of the American Chemical Society上，北京大学和深圳湾实验室已出站博士后、现深圳湾实验室助理研究员葛亮为该文章的第一作者，深圳湾实验室刘杨斌副研究员和四川大学冯小明教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22001177和22188101）、深圳湾实验室经费（S201100003和S211101001-1）、深圳湾实验室启航学者项目（QH23001）和广东珠江人才计划（2021QN020268）的资助。同时感谢南方科技大学马大为院士在晶体解析方面的支持与帮助。

招聘博士后和科研助理

深圳湾实验室冯小明院士/刘杨斌副研究员研究团队成立于2020年，主要研究领域包括： 可见光催化的自由基不对称反应； 惰性碳氢键的不对称官能团化反应； 天然产物导向的有机反应方法学研究。 目前已发表多篇文章包括 J. Am. Chem. Soc.2024, DOI:10.1021/jacs.4c02012; Nat. Commun.2023, 14 , 3876−3888; Angew. Chem. Int. Ed. ,2022, 61 , e202115715; Angew. Chem. Int. Ed. ,2022, 61 , e202203374; Angew. Chem. Int. Ed. ,2022, 61 , e202208837; Chem ,2022, 8 , 2011-2022; Chem. Sci .,2022, 13 , 5562-5567。 现研究团队正在招聘博士后和科研助理，实验室位于北京大学深圳研究生院，团队学术氛围浓厚，科研经费充足，仪器设备齐全，待遇优厚、可面议。联系邮箱：liuyb@szbl.ac.cn