Circulation：中国学者发现心房颤动的潜在治疗新靶点

G蛋白偶联受体在心房颤动(AF)中起关键作用。Spexin是一种新型的丙氨酸受体( GALRs)配体。

2024年5月10日，哈尔滨医科大学潘振伟、杨宝峰、张志仁及李悦共同通讯在Circulation（IF=38）在线发表题为“Spexin Diminishes Atrial Fibrillation Vulnerability by Acting on Galanin Receptor 2”的研究论文，该研究证明，Spexin通过作用于丙氨酸受体2减少心房颤动易感性。该研究表明，房颤患者的Spexin血浆水平低于非房颤患者，敲除Spexin会增加小鼠的房颤易感性。SPX-KO小鼠心房钾内整流通道亚家族J成员2 (KCNJ2)和肌磷脂(SLN)上调；同时，SPX-KO小鼠离体心房肌细胞I K1电流升高，Ca2+处理受损。

GALR2-cKO小鼠，而不是GALR1-cKO和GALR3-cKO小鼠，具有更高的AF发生率，这与更高的IK1电流和细胞内Ca2+过载有关。SPX-KO和GALR2-cKO小鼠心房组织中环AMP反应元件结合蛋白1 (CREB)磷酸化水平上调。染色质免疫沉淀证实了p-CREB在KCNJ2和SLN的近端启动子区域的募集。最后，spexin处理抑制CREB信号，降低IK1电流和细胞内Ca2+过载，从而降低了 Ang-II注入小鼠AF的诱导性。总之，Spexin通过抑制CREB磷酸化，从而下调GALR2受体对KCNJ2和SLN的转录，从而降低房颤易感性。spexin/GALR2/CREB信号通路为房颤药物的开发提供了一条新的治疗途径。

房颤(AF)是最常见的心律失常，具有相当高的发病率和死亡率，其治疗伴有不良的心房重构。目前治疗房颤的药理学策略疗效有限，且存在一定的不良反应。发现与房颤病理生理机制相关的新靶点可能会开辟新的治疗途径。

房颤的进展是心房电和结构重构、自主神经失衡、Ca2+处理改变、代谢异常和遗传因素的结果。电重构导致心房有效不应期(AERP)和动作电位持续时间(APD)缩短，并导致APD适应性的丧失，这涉及到伴随的离子活性改变慢性房颤患者的离子通道重塑包括L型Ca2+电流(ICa, L)密度降低，向内整流K+电流(IK1)振幅增加和细胞内Ca2+处理紊乱。

心脏SERCA2a(肌浆网Ca2+-ATP酶2a)参与Ca2+进入肌浆网的再摄取，并关键地决定了肌浆网(CaSR)中的钙含量和心脏的兴奋-收缩偶联。PLN(磷蛋白)和SLN(肌磷脂)是心脏SERCA泵活性的关键调节因子。细胞内Ca2+处理的变化降低了心房肌细胞的收缩功能，缩短了心房肌细胞的动作电位，诱发房颤。心房IK1密度的增加和细胞内Ca2+处理的紊乱在APD缩短和房颤的发生中起着关键作用。抑制心房IK1电流和恢复细胞内Ca2+处理具有开发房颤新药的潜力。

机理模式图（图源自Circulation）

Spexin，也被称为神经肽Q，是最近发现的一种由14个氨基酸组成的肽激素。它广泛产生于大脑，包括下丘脑，以及周围组织，如胃肠道、肺、胰腺、肾脏、肾上腺和脂肪组织。Spexin也被分泌到血液可以改变器官和组织的生理功能。研究表明，肥胖儿童的spexin循环水平低于体重正常的同龄人此外，spexin是运动改善肥胖诱导的胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜在介质。它涉及体内平衡功能，如代谢、能量稳态和生殖等。为了发挥这些作用，spexin结合到膜甘丙肽受体2 (GALR2)和甘丙肽受体3 (GALR3)，但不结合到甘丙肽受体1 (GALR1)。在之前的研究中，spexin可以保护心肌细胞免受缺氧诱导的代谢和线粒体功能障碍。

该研究系统检测了spexin对AF易感性的影响及其分子机制。研究证明spexin通过GALR2/CREB(环AMP响应元件结合蛋白1)途径抑制Kir2.1和SLN的表达，从而减轻AF的易感性。Spexin/GALR2/CREB信号轴通过调控KCNJ2和SLN转录影响心房电重构和细胞内钙稳态，从而参与房颤的发病。Spexin治疗可抑制心房颤动的易感性，可能是一种治疗心房颤动的新药物。

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067517