上海
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作者：Sophia
导读：乙醛脱氢酶 2 （ALDH2） 基因中的 Glu504Lys 多态性与心肌缺血/再灌注损伤 （I/RI） 密切相关。ALDH2 对 I/RI 期间中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 形成（即 NETosis）的影响尚不清楚。本研究旨在探讨ALDH2在NETosis中对心肌I/RI发病机制的作用。
近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授团队与福建省立医院郭延松教授团队合作，在《European Heart Journal》 (IF 39.3)上发表了题为“Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotriene C4 inhibition”的研究成果。研究揭示了因乙醛脱氢酶2基因缺失而加重心肌缺血再灌注损伤的机制，即通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽S转移酶2/白三烯C4信号通路介导中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）。研究团队发现一种使用抗哮喘类药物阻断以上机制发生的新策略，对防治心肌缺血再灌注损伤的治疗带来较好的临床转化前景。
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae205/7658555?login=false
研究背景
01
通过经皮冠状动脉介入治疗 （PCI） 及时再灌注是急性心肌梗死 （AMI） 后挽救奄奄一息的心肌的最有效治疗选择之一。尽管早期再灌注，但仍有 7% 的患者死亡，22% 的幸存者可能在 AMI 后 1 年发展为慢性心力衰竭。心肌缺血/再灌注损伤 （I/RI） 是一种广泛认可的表型组，可发生在再灌注后，并导致高达 50% 的最终梗死面积。
既往研究表明，免疫应答在I/RI过程中起着核心作用，早期免疫应答主要由先天免疫细胞介导，包括巨噬细胞和中性粒细胞。缺血/再灌注损伤可刺激受损心肌细胞 （CM） 释放核损伤相关分子模式 （DAMP），例如高迁移率组 1 （HMGB1） 和细胞外组蛋白，随后级联反应有利于免疫细胞的募集和激活。限制中性粒细胞浸润可增强心肌挽救率。中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 是中性粒细胞生物学的一个新方面，最近有报道称会增加心肌 I/RI。作为对 DAMP 的响应，中性粒细胞的一个子集可以释放用组蛋白、细胞质和颗粒蛋白装饰的染色质结构。这个过程被称为NET形成（NETosis）。NETosis 可以增加细胞内钙并激活肽基拉吉宁脱亚胺酶 4 （PAD4），后者将特定的带正电荷的精氨酸残基转化为中性瓜氨酸残基。这通常发生在组蛋白上，导致瓜氨酸化组蛋白，例如瓜氨酸化组蛋白 H3 （citH3）。越来越多的证据表明，细胞毒性神经内分泌瘤的快速释放可能导致严重的心肌损伤和血管真菌。
乙醛脱氢酶 2 （ALDH2） 是一种关键的醇代谢酶。大约 30%–50% 的东亚人口（约占世界的 8%）携带 ALDH2 rs671 （Glu504Lys） 多态性。ALDH2 rs671 G > A 多态性与各种心血管疾病的发病机制有关，包括心肌 I/RI。我们之前的研究表明 ALDH2 在各种心血管模型中的保护作用，包括 I/RI;然而，目前尚不清楚 ALDH2 是否参与 I/RI 期间的 NETosis。
研究结果
02
本研究，我们在野生型ALDH2敲除、肽基拉吉宁脱亚胺酶4（Pad4）敲除和ALDH2/PAD4双敲除小鼠上构建了心肌I/RI小鼠模型，纳入了 308 例初次经皮冠状动脉介入治疗后的 ST 段抬高型心肌梗死患者。
与对照组相比，在携带ALDH2基因突变的人中性粒细胞和ALDH2敲除小鼠的缺血性心肌中观察到增强的NETosis。PAD4敲除或NETosis靶向药物（GSK484，DNase1）治疗可显著减轻心肌损伤的程度，特别是在ALDH2敲除中。从机制上讲，ALDH2 缺乏增加了与损伤相关的分子模式释放和对心肌 I/RI 期间 NET 诱导损伤的易感性。ALDH2 缺乏通过上调内质网应激/微粒体谷胱甘肽 S-转移酶 2/白三烯 C4 （LTC4） 通路诱导 NOX2 依赖性 NETosis。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的LTC4受体拮抗剂普兰鲁司特通过抑制野生型和ALDH2敲除小鼠的NETosis来改善I/RI。血清髓过氧化物酶-DNA复合物和LTC4水平对ST段抬高型心肌梗死患者初次经皮冠状动脉介入治疗后6个月的不良左心室重塑具有预测作用。
ALDH2 缺失会增加心肌 I/RI 期间的心肌 DAMP 释放。在 DAMP 的刺激下，ALDH2 缺失通过上调 ER 应激/Mgst2/LTC4 通路诱导 NOX2 依赖性 NET 形成，导致心肌 I/RI 加重。
总之，ALDH2 缺乏症通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽 S-转移酶 2/LTC4/NOX2 通路促进 NETosis，从而加剧心肌 I/RI。这项研究暗示了 NETosis 在心肌 I/RI 发病机制中的作用，普兰司特（pranlukast）可能是减轻 I/RI 的潜在治疗选择，尤其是在具有 ALDH2 突变的个体中。
参考资料：
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae205/7658555?login=false
https://mp.weixin.qq.com/s/mAUkrED7VWDFwrLWVZsNXg
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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