杜启峻：成骨不全健康管理与药物进展，这些要点不容忽视！

*仅供医学专业人士阅读参考

国际OI日，大咖详解成骨不全患者的脊柱保护、康复治疗、药物治疗进展等知识。

撰文丨张皓宇

每年的5月6日，是国际成骨不全症关注日（“Wishbone Day”），由成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，OI）群体在2010年发起，倡导全世界关注OI患者的困境与生存现状。OI位列国家《第一批罕见病目录》内，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征，主要发病机制为基因突变致骨基质蛋白Ⅰ型胶原代谢异常。

OI累及身体多系统，目前尚无法治愈，但有较为明确的对症治疗方案，包括以双膦酸盐类为主的药物治疗（）、针对骨畸形的手术治疗（）与康复治疗等，并需要内科、骨科、口腔科、物理治疗科、耳科等多学科的综合管理[1-2]。

在此基础上，OI儿童家庭往往有更多担心与疑问，除了防范骨折外，孩子的生长发育还应注意什么？针对成骨不全治疗方案的研究，有哪些最新进展？香港大学深圳医院骨科医学中心主任杜启峻教授就此接受了“医学界”专访，结合所率多学科团队诊治OI患者的丰富经验，对这些问题进行了解读。

脊柱保护刻不容缓

“对脊柱健康的监测与保护十分重要，但成骨不全症患者和家长往往容易忽略。”杜启峻教授强调，患者和家长往往关注对四肢的保护及畸形矫正，脊柱侧弯却同样是对OI患者健康的严重威胁。

杜教授指出，部分青少年在青春期发育阶段也可能出现脊柱侧弯，但在青春期过后，脊柱侧弯的发展程度会变慢，如果不严重，不需要进行干预；但成骨不全症患者的脊柱侧弯，往往会随着年龄增长而持续加大，较为严重的情况下，会对心肺功能有较大影响。

他介绍了一项针对2014-2022年在香港大学深圳医院就诊OI患者脊柱情况的回顾性研究，共290例患者，其中70.7%的患者有脊柱侧弯（Cobb角>10°），包括轻度侧弯106例、中度侧弯40例和重度侧弯59例[3]，“中重度侧弯患者占比大于三分之一，脊柱健康应充分引起成骨不全患者重视。”

这项研究表明，下肢畸形程度、骨密度（BMD）和首次用药的年龄，均与侧弯严重程度显著相关。双膦酸盐等药物的使用，可改善OI患者骨密度并减缓脊柱侧弯的发展。

同时，研究还提示OI患者脊柱侧弯发病较早，以10岁为早发型（EOS）与晚发型（LOS）的分界，215例脊柱侧弯患者中，EOS为82例，未知（无法确认发病年龄）108例，LOS仅为15例，在5岁之前与12.5岁前，为脊柱侧弯发展的峰值。

因此，杜教授提醒，OI患儿家长应密切监测孩子的脊柱发育，宜由专业医生进行定期检查，教育孩子平时保持健康的坐姿、站姿。如出现脊柱侧弯的倾向，可先通过保守治疗进行干预，如运动疗法、佩戴矫形支具等，对于早期的轻度脊柱侧弯，能够起到一定程度的矫正作用；但这些干预并非对所有患者都能起到效果，尤其随着年龄的增长，保守治疗可能会失去效果。

对有可能发展至中重度脊柱侧弯的OI患者而言，可进行融合手术治疗。杜教授指出，这也是一项多学科配合的治疗计划。患者可先接受药物治疗、持续锻炼心肺功能，再接受全面的评估，确定是否需要手术，如有必要，越早干预、手术风险越低、效果越好。

时刻重视康复锻炼

如今，很多成骨不全症患者家庭都认知到康复治疗的重要性。那么，患者一旦发生骨折，应该什么时候开始康复呢？“要从第一天开始。”杜启峻教授特别叮嘱。

要理解这一点，先要认识到骨折会带来哪些严重后果：“骨折后我们就不得不卧床休养，不能走路、不能负重，不能到户外晒太阳，就会加重骨质疏松、肌肉萎缩，等到能负重站立、行走的时候，更容易骨折，如此反复，形成恶性循环。”

杜启峻教授进而指出，骨折后的OI患者，即便卧床，一方面未发生骨折的肢体、关节部位应适度活动，另一方面，受伤部位如已经打上石膏的伤腿，也可在疼痛减轻后，进行固定区域的肌肉收缩锻炼，减少长时间石膏固定导致的失用性肌肉萎缩；随着骨折部位逐渐愈合，锻炼方式更加多元，可在辅具支持下，尝试程度适宜的负重锻炼；如果采用石膏固定，拆除石膏后要着重关节活动度、肌肉力量恢复、躯干平衡及本体感觉改善等锻炼[2]。

骨折后的康复过程，同时也是患者从病床上重新走向自立的过程，选择适当的行动辅助工具，以尽快恢复生活的独立性，对于患者恢复积极自信的心态，也十分重要。

日常的康复锻炼方式，杜教授推荐简单的负重练习，如慢走等。同时，水疗（游泳）是对OI患儿来说锻炼肌肉的上佳选择，同时可以锻炼关节柔韧度、身体平衡性等，在保证安全的前提下，建议OI患儿定期进行水疗康复。

无疑，康复锻炼要将安全性放到第一位。杜启峻教授提醒患者及家长，尤其刚开始进行负重锻炼的时候，一定不能操之过急、过度负重，防止二次受伤；另外，OI疾病个体差异化明显，身体状态较好、能够走路的OI患者，也不能掉以轻心，尽可能避免会发生碰撞的剧烈运动。

治疗药物未来可期

成骨不全症目前尚无可以治愈疾病的药物，临床上对OI广泛使用双膦酸盐类药物，属于骨吸收抑制剂，能够与骨骼羟基磷灰石结合，有效抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而增加骨密度、降低骨折风险[1]。多年来，针对OI的治疗药物也在不断研究中，包括生物制剂、分子治疗方案等。

杜启峻教授向“医学界”介绍了团队着重关注的硬骨抑素抗体研究进展。硬骨抑素是一种主要由骨细胞产生的糖蛋白，可阻断经典Wnt信号传导通路；而Wnt/β catenin信号促进成骨细胞和骨细胞的存活，并通过增加成骨细胞和骨细胞中护骨素的表达，来减少破骨细胞生成｡通过硬骨抑素抗体实现对此通路的激活，增加骨重建、减少骨吸收，理论上有可能对OI等疾病产生治疗效果[4]｡

杜教授指出，传统双膦酸盐类药物治疗的作用机制，重点在于抑制破骨细胞在骨吸收上的活性，类似于“减少破坏”，而硬骨抑素抗体药物是一种双重作用药物，能够增加成骨细胞在骨重建上的活性，相当于“加强建设”，同时也有骨吸收抑制作用。整体上看，硬骨抑素抗体药物对骨骼强度的增长作用，可以说更值得期待。

目前，硬骨抑素单抗Romosozumab对绝经后女性和成年男性骨质疏松症患者已呈现出显著疗效[5]。关于这项药物对成骨不全症的治疗及安全性评估，也进入到全球多中心的临床研究阶段，中国团队未来也有望参与这一多中心临床试验项目。

最后，杜启峻教授再次强调多学科合作管理对OI患者的重要性，通过内科、骨科、物理治疗科与口腔科、耳科、眼科、神经科、产前诊断科、辅助生殖科、护理等团队的协作，可以显著改善OI患者的功能状态，监测并治疗生长发育中出现的牙齿发育不良、听力下降、颅底凹陷等问题，还可以为有生育计划的OI患者，尽可能隔断其疾病的遗传，并保证妊娠过程的顺利。

杜教授在诊疗中，也与许多OI患者成为了好友，希望有更多人关注这一群体：“不要把OI患者想象得很脆弱，疾病不妨碍他们的社会活动，熟悉后你会发现，病友们只是‘骨骼精奇’，同样有着多姿多彩的人生。”

2024年5月6日是第15个国际成骨不全症关注日，患者组织瓷娃娃罕见病关爱中心特别推出全国十三位OI人士共同演唱的原创歌曲《我有我可能》，希望通过这首歌，展现OI病友一直在突破身体限制、努力活出生命可能的风采，也把这首歌送给曾听过太多“你不能”、但坚持活出自己所“能”的朋友们。

参考文献：

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 成骨不全症临床诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2019, 12(1)：11-23.

[2]董忠信,尹世杰,董丽娜,等.成骨不全的多学科管理[J].中国实用儿科杂志, 2023, 38(8):625-630.

[3]Chen P, Zhou Y, Tan Z, et al．Scoliosis in osteogenesis imperfecta: identifying the genetic and non-genetic factors affecting severity and progression from longitudinal data of 290 patients. Orphanet J Rare Dis. 2023 Sep 20;18(1):295.

[4]蔡诗雅, 张浩. 成骨不全症的药物治疗[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2021, 14(5)：525-530.

[5]游如旭，张聪，张玉．骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）[J/OL]．中国医院药学杂志. https://link.cnki.net/urlid/42.1204.R.20240226.0954.006

嘉宾简介

杜启峻 医生/教授

Dr/Professor Michael Kai-Tsun TO

• 香港大学深圳医院罕见病医学中心副主任（筹）、骨科医学中心主任、小儿骨科主管

• 香港大学矫形及创伤外科学系临床副教授，博士生导师

• 深圳大学医学院临床医学研究生导师

• 深圳市重点学科（2020-2024 年）-重点专病“小儿成骨不全”项目负责人

• 广东省罕见病专业质量控制中心副主任（2023-）

• 广东省医学会罕见病学会分会第二届专委会常务委员（2023-2027）

• 广东省医学会小儿外科学分会第九届委员会骨科学组成员

• 中华医学会骨科学分会第十一届委员会青年委员会骨再生医学学组委员

• 国际先天骨病诊疗、复杂肢体和脊柱矫形知名专家，长期从事小儿骨科临床医疗、教学及科研工作，是国内从事骨骼发育不良疾病早期诊断和早期干预、治疗的主要学者之一，2016 年牵头成立国内第一个成骨不全多学科诊疗中心。发表外文学术论文 63 篇（多为 SCI）、会议文章 80 篇、书本章节 6 部；主持参与 29 个国家级、省级、市级科研项目。

• 团队成骨不全工作被深圳市卫健委正式授予“市重点学科（2020-2024 年）-重点专病”，曾获闰笛杯成骨不全多学科团队优秀奖、第三届金蜗牛罕见病医学贡献奖、大公文汇报“感动香江团体奖”等。

本文来源：医学界罕见病频道

责任编辑： 向宇

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