北京大学贾彦兴课题组Chem：带叶苔家族二萜三类不同骨架天然产物的全合成|基团|化学|中间体|化合物

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物质科学

Physical science

北京大学的贾彦兴教授课题组长期致力于天然产物的仿生全合成研究，近五年相继实现了phalarine (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6074), speradine C (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6362), euphorikanin A (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200576), bipolarolides A/B (Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202319306)以及木藜芦家族二萜(CCS Chem. 2024, Just Published)的仿生全合成。最近，贾彦兴教授课题组通过精心设计的仿生骨架多样化策略，顺利实现了带叶苔（pallavicinia）家族二萜三类不同骨架共10个天然产物的全合成。相关论文以“Biomimetic synthesis of pallavicinin, neopallavicinin, pallambins A–D, pallaviambins A/B, and pallavicinolides B/C”为题发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上。

研究亮点

通过对生源骨架多样化过程的化学仿生，完成了带叶苔（pallavicinia）家族二萜三种不同骨架共10个天然产物的全合成
首次完成了天然产物pallaviambins A/B与pallavicinolides B/C的全合成
设计并发展了2-氟乙基烯基醚作为乙酰基的等价基团，并成功应用于复杂天然产物的全合成中
发展了Aldol/oxa-Michael加成/MeOH消除的串联反应

研究简介

天然产物作为药物先导化合物的重要来源，在药物创新过程中一直发挥着重要的作用。在传统的目标导向的合成（target-oriented synthesis, TOS）研究中，化学家们通过精心设计的化学反应序列实现特定天然产物的全合成，与之不同的是，大自然往往产生一系列结构多样的天然产物。如图1所示，结构多样性产生的生物合成途径可以被分为两大类。第一类是外周多样化，其通过分子碳骨架外周的氧化态或取代基修饰，产生一系列具有相同碳骨架的天然产物；第二类是骨架多样化，其通过各种条件（例如酶促、化学和物理条件）对特定生源合成前体进行骨架重组，从而产生具有不同碳骨架的天然产物。

图1：结构多样性产生的生物合成途径的模式图

近年来，由于后期碳氢键官能团化方法的发展，通过模拟外周多样化过程，合成化学家成功实现了一系列碳骨架相同的天然产物及其衍生物的多样性合成。然而，由于更高的复杂性与更为显著的合成挑战性，通过模拟生源骨架多样化过程，实现碳骨架多样性导向的天然产物全合成鲜有报道。

图2：带叶苔（pallavicinia）家族二萜的生源合成假说与中间体13的仿生设计

如图2所示，带叶苔（pallavicinia）家族二萜以其丰富多样的碳骨架和复杂的化学结构而被合成化学界广泛关注。分析其生源合成关系，从前体Int-1出发，首先通过分子内C2位与C8位的Aldol反应以及后期氧化态的调整，即可得到pallavicinins系列的天然产物；其次经过分子内C4位与C8位的Aldol反应以及后期氧化态的调整，即可得到pallambins C/D，接着UV激发的骨架重组将pallambins C/D转化为pallambins A/B与pallaviambins A/B；最后经由中间体Int-2发生分子内的D-A环加成反应，即可得到pallavicinolides系列的天然产物。受上述三种骨架多样化过程的启发，贾彦兴教授课题组模拟生源合成前体Int-1设计了仿生共同中间体13，其中2-氟乙基烯基醚被开创性地用作C8位乙酰基的等价基团，这也是后续的多样性转化得以成功的关键。

贾彦兴教授与合作者以3-溴呋喃和(R)-Seudenol为原料，通过Ireland-Claisen重排，Petasis烯基化，Michael加成串联甲基化以及Suzuki偶联等10步反应，顺利实现了仿生共同中间体13的规模化制备。从中间体13出发，首先利用t-BuOK介导C2位与C8位的Aldol反应，完成了pallavicinins的[3.2.1]桥环骨架的构建，继续经过1O2氧化，oxa-Michael加成以及必要的氧化态调整，即完成了(−)-pallavicinin和(+)-neopallavicinin的全合成，总步数为18步；接着经羟汞化/还原脱汞反应和必要的氧化态调整，将中间体13转化为化合物37，利用新发展的Aldol/oxa-Michael加成/MeOH消除的串联反应实现了(+)-pallambins C/D的全合成，总步数为18步，继续利用UV激发(+)-pallambins C/D发生骨架重组，即完成了(+)-pallambins A/B与(+)-pallaviambins A/B的全合成；最后经由化合物39发生分子内的D-A环加成反应，即完成了(+)-pallavicinolides B/C的首次全合成，总步数为16步。

图3：带叶苔（pallavicinia）家族二萜三类不同骨架共10个天然产物的全合成

总之，贾彦兴教授课题组通过对生源骨架多样化过程的化学仿生，从商业可得的3-溴呋喃出发，总共利用33个反应步骤，成功实现了带叶苔（pallavicinia）家族二萜三类不同骨架共10个天然产物的多样性全合成。其中，(+)-pallaviambins A/B与(+)-pallavicinolides B/C为首次合成，(−)-pallavicinin，(+)-neopallavicinin和(+)-pallambins A/B为最短合成。同时，通过比旋光度，圆二色谱与X射线单晶衍射的对比，纠正了上述天然产物的绝对构型。此外，文章作者开创性的将2-氟乙基烯基醚用作乙酰基的等价基团，并成功将其应用在复杂天然产物的全合成中。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请贾彦兴教授代表研究团队进行了专访，请他为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

请简要概述这项工作的亮点。

贾彦兴教授：

通过对生源骨架多样化过程的化学仿生，我们实现了带叶苔（pallavicinia）家族二萜三类不同骨架共10个天然产物的不对称全合成，其中pallaviambins A/B与pallavicinolides B/C为首次全合成；设计并发展了2-氟乙基烯基醚作为乙酰基的等价基团，并成功应用于复杂天然产物的全合成中；此外，在pallambins系列的合成过程中，我们发展了Aldol/oxa-Michael加成/MeOH消除的串联反应。

CellPress：

研究过程中遇到了哪些困难？团队是如何克服并顺利解决的？

贾彦兴教授：

研究过程中遇到的困难非常多，例如呋喃乙酸酯的合成，仿生共同中间体的设计，诸多反应的立体选择性调控等等。

其中最大的困难主要有两个，第一个是C8位乙酰基等价基团的设计，我们需要充分考虑到潜在等价基团的可获得性，稳定性和反应兼容性，这一细节在补充材料中有所呈现。我们从常规的缩（硫）酮开始，又依次尝试了炔基，氰醇，烯基磺酸酯，Weinreb酰胺等基团，均未能实现预期的目标，最后通过对烷基烯基醚的大规模筛选，我们最终发现2-氟乙基烯基醚是C8位乙酰基的最佳等价基团，直接促成了共同中间体13的设计与合成，并最终完成了10个天然产物的多样性全合成，这一困难耗费了我们半年多的时间才得以解决。第二个是pallambins的合成过程中，分子内C4位与C8位Aldol反应立体选择性的调控与收率的提升。我们对反应条件，反应的顺序以及Aldol底物的设计进行了大量的摸索，最终发展了Aldol/oxa-Michael加成/MeOH消除的串联反应，成功实现了pallambins系列天然产物的全合成，这一困难耗费了我们近一年的时间才得以解决。

总的来说，在一项研究中遇到很多困难实属正常，关键是要通过团队合作，科学地分析问题，提出解决方案并通过实验进行验证，最终实现问题的解决。同时还要保持坚定的信念，不骄不躁的态度，坚持不懈的探寻问题的解决方案。

CellPress：

团队下一步的研究计划是怎样的？

贾彦兴教授：

我们计划从共同中间体13出发，继续探索其他带叶苔家族二萜的全合成，以及实现带叶苔家族二萜天然产物及其类似物的大量制备，并研究其生物活性。

CellPress：

最后，请与我们分享一下选择Chem来发表这项工作的原因。

贾彦兴教授：

Chem作为Cell Press旗下的旗舰刊，旨在发表化学领域最为重要且最为前沿的研究成果。自创刊之日起，Chem便得到了国际化学界的广泛关注，所发表的文章学术质量非常高，因此，Chem的影响因子也在逐年增高。我们的工作是骨架多样性导向的天然产物全合成领域的一次重要突破，符合Chem的发表要求，因此我们选择Chem发表这项工作。

主要作者简介

贾彦兴

教授

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于天然产物全合成及创新药物研发方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文80余篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

陈丽君

博士研究生

陈丽君，北京大学药学院2020级博士研究生，主要从事复杂天然产物的全合成研究。在学期间曾获得2020-2021学年与2022-2023学年北京大学优秀科研奖，目前已在Chem, Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊发表SCI论文4篇。

陈鹏

博士研究生

陈鹏，北京大学药学院2019级直博生，主要从事复杂天然产物的全合成研究。在学期间曾获得北京大学2020-2021学年三好学生，目前已在Chem等国际期刊发表SCI论文3篇。