Cell：鲁青/贺雪莲团队开发表观遗传疗法，促进中枢神经系统髓鞘再生，还可抗衰老

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多发性硬化症（MS） 等脱髓鞘疾病是中枢神经系统（CNS）最常见的神经系统疾病之一。在 脱髓 鞘的多发性硬化症病变中，少突胶质细胞（OL）的再髓鞘化能力被阻断。 虽然再髓鞘化失败被认为是由于少突胶质细胞祖细胞（OPC）的分化缺陷，但最近的证据表明，多发性硬化症病变中存在成熟的少突胶质细胞，但它们不能正确地再髓鞘化轴突。 因此，再 髓鞘 化 失败可能由于（至少部分由于）存活的和新分化的少突胶质细胞的髓鞘生成能力的丧失。然而， 阻止少突胶质细胞产生髓鞘 （指包围有鞘神经纤维轴索的管状外膜，由髓磷脂构成） 的分子屏障尚不清楚，也没有有效的治疗方法来逆转髓鞘损伤或促进再髓鞘化过程 。

在髓鞘形成过程中，少突胶质细胞祖细胞（OPC）依次分化为有丝分裂后的前髓鞘化少突胶质细胞，最终分化为成熟的髓鞘化少突胶质细胞。 由少突胶质细胞产生的髓磷脂由内源性和外源性信号调节。 值得注意的是，要产生髓鞘，少突胶质细胞必须合成大量的脂肪酸和胆固醇，而脂肪酸和胆固醇是富含脂质的髓鞘的基本组成部分 。在大脑发育过程中，髓鞘化过程是从深层组织逐渐向大脑皮层上层推进的。 在成年人的大脑中，对环境线索做出反应的适应性髓鞘化对于获得新的运动技能和维持适当的神经逻辑功能至关重要。 髓鞘的选择性丢失促进了各种神经退行性疾病和衰老相关的认知功能下降的进展 。 然 而，在疾病和衰老中受损的髓鞘的再生机制仍不清楚，阻碍了有效疗法的开发。

2024年5月2日，美国辛辛那提儿童医学中心鲁青教授、四川大学华西第二医院贺雪莲研究员等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Small-molecule-induced epigenetic rejuvenation promotes SREBP condensation and overcomes barriers to CNS myelin regeneration 的研究论文 。

该研究发现，多发性硬化症（MS）病灶中少突胶质细胞在表观遗传上被沉默了，研究团队鉴定了一种小分子表观遗传沉默抑制剂——ESI1，它能增强髓磷脂的产生和髓鞘形成。 ESI1在多发性硬化症小鼠模型中促进了髓磷脂生成和髓鞘形成，在人iPSC来源的髓鞘类器官中增强髓鞘形成，还能增强衰老小鼠的再髓鞘化，逆转 年龄相关的认知能力下降。

这项研究强调了靶向表观遗传沉默以促进中枢神经系统髓鞘再生来治疗多发性硬化症等脱髓鞘疾病和衰老的潜力。

表观遗传学调控对于各个发育和再生过程至关重要，也是一种有希望的缓解年龄相关修复能力下降的方法。 染色质修饰酶整合了内源性和外源性信号来调节细胞分化和再生。 虽然通过分别调控PDGF和TFEB信号可以增加少突胶质细胞的增殖和存活，从而过度产生少突胶质细胞，但它们很少在大脑皮层中产生髓磷脂，这表明少突胶质细胞的生成和髓磷脂产生是两个不同的过程。

研究团队推测，在多发性硬化症等病理条件下，少突胶质细胞无法产生髓磷脂是由于表观遗传障碍抑制了髓磷脂生成程序。 虽 然已有许多研究尝试来识别促进少突胶质细胞祖细胞（OPC）分化的化合物 ，但是我们对诱导成熟或分化的少突胶质细胞产生髓磷脂的治疗药物的了解仍然有限 。

在这项研究中，研究团队分析了一个多发性硬化症（MS）患者队列，发现病灶内的成熟少突胶质细胞是表观遗传沉默的，这可能限制了其产生髓磷脂的能力。 通过在体内标记成熟少突胶质细胞用于表型筛选的转基因报告系，研究团队确定了一种小分子表观遗传沉默抑制剂——ESI1，该抑制剂可有效刺激已分化的少突胶质细胞产生髓磷脂。

当在衰老小鼠和多发性硬化症小鼠模型中进行测试时，ESI1治疗促进髓鞘的形成并改善丧失的神经功能，改善了衰老小鼠的认知功能。 此外，在基于人诱导多能干细胞（iPSC）的髓鞘组织类器官中， ESI1治疗延长了髓鞘的长度。

多组学分析显示ESI1抑制表观遗传沉默并诱导激活染色质景观。 SREBP1/2是脂质/胆固醇代谢的主要调节因子，其潜在的作用机制还涉及表观遗传调控，通过诱导相分离的核转录凝集物来促进脂质和胆固醇的生物合成。

总的来说，这项研究确定了适合小分子干预的少突胶质细胞的髓磷脂生成的表观遗传沉默障碍，为增强中枢神经系统的髓鞘再生提供了潜在策略。

髓鞘再生疗法对于多发性硬化症患者以及从脑损伤或脊髓损伤中恢复的人来说可能是一个福音。 这项研 究更深远的意义在于，有可能使用ESI1或类似化合物来帮助减缓甚至逆转衰老过程中经常出现的认知能力丧失。

论文通讯作者、辛辛那提儿童医学中心脑肿瘤中心科学主任鲁青教授表示， 这项研究发现具有重要意义，它为多发性硬化症的治疗提供了新途径，可能将治疗重点从仅仅管理症状转向积极促进髓鞘的修复和再生。在发现ESI1之前，大多数科学家认为多发性硬化症的在髓鞘化失败是由于少突胶质细胞前体发育停滞所致，而这项研究展示了一个概念证明，逆转受损大脑中少突胶质细胞的表观遗传沉默，可以使髓鞘再生。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00400-8