辉瑞推出药物发现新模型，采用化学蛋白质组学方法

蛋白质异常会导致大多数器官系统病变，因此蛋白质是当前最常见的药物靶点。在这一过程中，成药需要找到可靶向致病蛋白的活性口袋，也就是可与靶点蛋白结合的配体。

然而，现实是在与人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过 80% 的蛋白无法通过小分子药物和生物大分子靶向，属于“不可成药”靶点。这一定程度上限制了新药的研发，也阻碍了对疾病的新生物学见解。

日前，辉瑞与奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）宣布共同开发出一种新型 AI 驱动的药物发现方法，可以更快、更轻松识别具有治疗潜力的小分子。在研究中，该团队创建和扩展了一个机器学习平台，该平台能测量数百种具有不同化学结构的小分子如何与活细胞中表达的蛋白质相互作用，并生成了一个数以万计的配体-蛋白质相互作用目录，可用于新药开发。

（来源：Science）

这篇论文已经发表在Science上，论文的通讯作者是 CeMM 首席研究员Georg Winter。CeMM 方面表示，所开发的模型及其所有数据都已免费提供给其他研究人员（https://ligand-discovery.ai）。

该研究的负责人 Georg Winter 在新闻稿中指出，“我们发现了人工智能和机器学习如何提高对人类细胞中小分子行为的理解，希望我们的小分子-蛋白质相互作用目录和相关的人工智能模型可以为药物发现方法提供一条捷径。”

“ 这是工业界和学术界之间一次良好的合作，很高兴向大家展示各小组通过密切合作所取得的成果。这是一个伟大的项目，有望彻底改变小分子化合物的识别方法。”辉瑞副总裁兼负责人 Patrick Verhoest 博士说。

预测约 2500 个难成药靶点，已免费开源

这项研究工作建立在辉瑞与 CeMM 一项为期 3 年的研究合作之上。2019 年 11 月，辉瑞和 CeMM 宣布开展为期三年的研究合作，旨在探索扩大可成药蛋白质组技术组合。

具体来说，在这项合作中，CeMM 首席研究员Georg Winter、Giulio Superti-Furga 和 Stefan Kubicek 与位于美国剑桥辉瑞药物设计组织的研究人员共同合作，计划开发一种将并行、高效配体识别与单个目标集中降解结合的药物发现策略。

Giulio Superti-Furga 和 Stefan Kubicek 实验室一直专注于研究化学蛋白质组学方法，在过去十年间已经取得了一系列的重要进展。Georg Winter 曾在波士顿丹娜-法伯癌症中心 Jay Bradner 实验室从事蛋白质降解相关博士后研究。双方的主要目标是寻找“可配位”蛋白质组的新位点，然后对选定的细胞蛋白质进行药理学调控。

▲图 | Georg Winter（来源：CeMM 官网）

在最新的进展中，双方推出了一种变革性的 AI 小分子药物发现方法，Georg Winter 领导的研究小组构建并扩展了人工智能和机器学习平台，这一平台详尽评估了数百种小分子和数千种人类蛋白质之间的相互作用，并生成了可用于新药研发的目录。

根据新闻稿中的描述，这项研究的突破性在于解决靶向蛋白质配体受限方面的贡献，配体的重要性在小分子药物研发过程中不言而喻。“目前，超 90% 的上市药物都是小分子化合物，小分子即致病蛋白的配体，成药的前提是找到可靶向致病蛋白的活性口袋，通过与致病蛋白结合发挥治疗作用。然而，大约 80% 的靶蛋白无法设计配体靶向，仅针对 20% 的靶蛋白设计出合适的配体，这严重限制了药物开发和医学研究。”

领域内科学家们一直在致力于克服这一难题，比方说巴斯德研究所的科学家近期发布了相关的数据集，点亮药物基因组（Illuminating the Druggable Genome）联盟开发出了 Pharos 等工具。辉瑞和 CeMM 的科学家们采用了“化学蛋白质组学”（chemical proteomic）的方法，利用化学探针研究小分子化合物（配体）与目标蛋白质结合的相互作用。

在研究中，该团队使用附着在光活化交联剂上包含约 407 个配体片段的文库与 2500 多个蛋白质作用，鉴定出了近 5 万种不同蛋白质-配体相互作用的文库，包含近 90% 此前缺乏已知出配体的靶蛋白。

▲图 | 靶蛋白配体发现方法的示意图（来源：上述论文）

接下来，研究团队通过开发 E3 连接酶连接蛋白 DDB1 配体、跨膜转运蛋白 SLC29A1 抑制剂以及选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK） 的小分子化合物验证了这种方法的转化应用潜力。此外，该团队还基于数据集开发了基于机器学习的模型，可用于预测小分子如何与靶蛋白相互作用。

值得一提的是，辉瑞和 CeMM 方面指出，研究中生成的数据和开发的模型均已开源，可供公众免费使用。

“这项研究揭示了机器学习在揭示人类细胞内小分子行为的复杂性方面具有重要意义，我们生成的文库和机器学习模型有潜力显著简化药物发现过程。这是一项变革性的方法，未来有望解决识别治疗靶点领域长期存在的挑战，加速新药研发。”

已入局 AI+医疗健康多年

上述合作只是辉瑞公司在 AI 医疗健康领域布局的一个缩影。事实上，辉瑞公司称得上是早期引入 AI 的制药公司。自 2014 年以来，该公司一直在药物警戒和安全监测中使用 AI，帮助人们在经历“不良事件”时提交的“病例报告”进行整理和分类。

2016 年，辉瑞和 IBM 达成相关合作，成为了全球首批利用 Watson 平台进行新药发现（Drug Discovery）的公司之一。辉瑞方面利用 Watson 的机器学习等技术进行药物靶点识别、组合疗法的研究，以及患者选择策略等等。

此后，辉瑞方面陆续开启了与 AI 制药公司的合作，先后与 Adapsyn、晶泰科技、Atomwise、CytoReason、Insilico 等牵手，合作涵盖了靶点发现、小分子药物发现、免疫疾病模型、抗体药物研发等多个环节。

根据公开资料，疫情期间，辉瑞曾将 AI 用于疫苗和药物安全监测以及开发针对 COVID-19 的小分子药物 Paxlovid。有消息称，晶泰科技助力辉瑞研发 Paxlovid 期间，运用 AI 算法结合湿实验验证，6 周内即帮助辉瑞确认了候选药物的优势晶型，加速了后续开发和生产。

（来源：pixabay）

2021 年，辉瑞和阿斯利康、德国默克、辉瑞和梯瓦等 6 家制药大厂与亚马逊、以色列生物科技基金共同成立了 AI 制药联盟 AION Labs，该机构旨在建立和投资基于颠覆性 AI 和计算生物学技术进行药物发现和开发的初创公司，并为这些公司提供资源、指导，以及合作开发新技术，最后反哺制药行业。

2022 年，辉瑞方面宣布将继续加倍投资人工智能/机器学习，计划利用人工智能揭示疾病生物学，利用这些见解来设计正确的分子，并确定临床试验成功的合适患者群体。当时宣布建立一个“机器学习研究中心”，负责构建基于 AI 的新型预测模型和工具。

后续，进入到 2024 年，辉瑞宣布正在为制药销售建立一个新的生成式人工智能平台 Charlie，该平台以辉瑞联合创始人查尔斯·辉瑞 (Charles Pfizer) 的名字命名。根据官方的资料，这一平台旨在帮助内容供应链，同时彻底改革公司的整个销售工作平台。

素材来源官方媒体/网络新闻

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