2024CSCO指南解读｜王峰教授：免疫联合疗法打破治疗边界，开拓消化道肿瘤全程管理之路

2024年4月26-27日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在济南圆满落幕，本次会议为肿瘤治疗提供了重要的新证据支持和深入见解。其中胃癌和结直肠癌是我国常见的消化道肿瘤，近年来新疗法的涌现和临床指南的更新，使得医生和患者获得了更多治疗策略与药物选择。CSCO最新指南结合临床研究结果和实践经验，为患者精准制定治疗方案，从而改善患者长期生存状况。在此背景下，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心王峰教授深入探讨当前中国晚期胃癌一线治疗的策略，全程管理在胃癌治疗中的角色，以及CAPability-01研究带来的新启示，以飨读者。

专家简介

王峰 教授

• 中山大学肿瘤防治中心 院长助理/内科主任

• UT MD Anderson 肿瘤中心博士

• 教育部青年长江学者

• 中国抗癌协会青年理事会 副理事长

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 副主任委员

• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委 主任委员

• 广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 副主任委员

• 中国临床肿瘤学会 理事

• 中国临床肿瘤学会青委会 常委

• 长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的科研基金14项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。以通讯或第一作者，在Cell, Nature Medicine（2篇）, Cancer Cell（2篇）, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Annals of Oncology, The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文 58 篇。设计并牵头全国多中心II、III期临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖、中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在美国ASCO年会、欧洲ESMO年会、中国CSCO年会等重大国际会议做口头报告

Q1.一线治疗是晚期胃癌患者全程管理的重要环节。能否请您结合2024 CSCO指南谈谈当下中国晚期胃癌一线治疗策略？

王峰教授

中山大学肿瘤防治中心

在晚期胃癌一线治疗领域，系统性的全身治疗占据主导地位。对于HER2阳性患者，优先考虑抗HER2疗法。特别是PD-L1 CPS≥1人群，基于KEYNOTE-811研究的最新证据1，可在曲妥珠单抗联合化疗的基础上进一步引入PD-1单抗，以增强疗效2。而PD-L1 CPS<1患者联合PD-1单抗的效用尚存争议，既往研究表明此类患者从PD-1单抗中的获益可能有限。对于HER2阴性患者，无论PD-L1状态如何，免疫联合化疗已成为一线标准的推荐方案，尽管其对不同PD-L1表达水平患者的效果仍有争论。但多项临床研究显示，对比单纯化疗，免疫联合化疗在晚期胃癌一线全人群中均显示出优效性。如信迪利单抗联合XELOX方案在全人群（不限PD-L1表达）中表现出显著的疗效，并在PD-L1 CPS≥5患者中获得指南I级推荐（1A类证据）；而对PD-L1 CPS<5或检测不可及的患者，虽然推荐等级稍低，却仍获得II级推荐（IB类证据）3。

Q2.从“健康中国2030”的宏观战略角度出发，您如何看待全程管理在胃癌治疗中扮演的角色？以及在一线、二线和后线治疗中，如何综合现有的多种治疗手段，实现患者治疗效果和生活质量改善的最大化？

王峰教授

中山大学肿瘤防治中心

全程管理理念贯彻在多个癌症治疗中，包括胃癌。对晚期胃癌患者来说，确诊至整个治疗周期，全程管理不可或缺。医生需准确掌握患者的分子分型，监测不同靶点的动态变化，并了解肿瘤生物学行为，以上因素可能对治疗方案的选择和实施产生重要影响。同时，我们鼓励患者参与临床研究，以获得最先进和免费的治疗方法，这些研究未来可能成为标准治疗。

此外，多学科团队协作也极为关键。在治疗过程中，患者可能遇到并发症或急症，与外科、放疗科及其他科室的合作可以显著提升患者生活质量并延长生命。

Q3.既往多项研究探索免疫疗法用于MSS/pMMR型mCRC患者，但疗效欠佳。CAPability-01研究创新性地采用西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药联用方案，并取得阳性结果。能否请您介绍一下该三药联用方案成功的原因以及背后的协同机制？

王峰教授

中山大学肿瘤防治中心

微卫星稳定型（MSS/pMMR）肠癌占所有肠癌病例的90%以上，是最常见的亚型，特别是在晚期肠癌患者中，这一比例超过95%4。2019年我中心基于大数据分析发现，大约7%的肠癌患者具有POLE/POLD1基因的缺陷突变，这导致DNA聚合酶的功能受损。POLE/POLD1突变患者在接受免疫治疗后的生存期显著优于野生型患者，即使排除了同样具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）的患者，POLE/POLD1突变者的生存优势依然明显5。

对于其他90%以上不易对免疫治疗产生反应的肠癌患者，单一治疗的有效率非常低，仅为0%-2%。既往REGOTORI研究表明，瑞戈非尼联合PD-1单抗可将有效率（ORR）提升至大约15%，但中位无进展生存期（PFS）只有2.1个月6，这一结果尚未达到我们的预期。因此，我们也在寻求新的治疗组合，我们发现HDAC抑制剂能有效激活CD8阳性T细胞，尤其是与抗血管生成药物联用时，能显著增加肿瘤微环境中的T细胞浸润。在一项针对MSS肠癌患者的II期临床研究中，我们比较了HDAC抑制剂西达本胺与信迪利单抗的双药治疗和加入贝伐珠单抗的三药联合治疗。结果显示，三药组的有效率达到44%，显著高于双药组的13%，同时PFS也有显著提高，分别为7.3个月和1.5个月7。

这项研究证实，通过新的治疗组合，我们可以有效转变“冷肿瘤”为“热肿瘤”，为免疫治疗提供新的可能。接下来，我们计划开展一个III期多中心临床研究，该研究将在二线治疗中大胆尝试化疗联合贝伐珠单抗的方案，对比不含化疗的免疫联合治疗三药方案。同时，我们也将进行分子标志物的检测，以确定优势治疗人群，以及患者耐受或产生耐药的潜在原因。以上工作有望为MSS肠癌患者提供更多更好的治疗选择。

Q4.西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药联用方案被纳入2024 CSCO结直肠癌诊疗指南。请您谈谈该项指南更新对于中国临床实践有何指导价值？对未来结直肠癌治疗格局会产生哪些深远的影响？

王峰教授

中山大学肿瘤防治中心

在CAPability-01研究中，我们使用了信迪利单抗与贝伐珠单抗（达攸同）和西达本胺的联合治疗方案。研究结果显示，三药组合的疗效显著优于西达本胺和信迪利单抗的组合。这一方案比其他免疫和靶向治疗组合表现出更好的效果，我们期待未来III期临床试验给出积极结果。对于MSS/pMMR肠癌，我们还期望临床和基础研究专家共同努力，进一步探索如何将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的微环境。

基于II期CAPability-01研究，2024年CSCO结直肠癌诊疗指南以注释形式将相关内容加入MSS/pMMR型晚期结直肠癌免疫治疗部分8。目前我们也正计划进行一项III期注册性临床试验。若MSS/pMMR肠癌患者未曾接受过免疫治疗或HDAC抑制剂治疗，在没有其他标准治疗可选的情况下，鼓励患者参与临床试验。同时我们也在讨论和设计针对三线标准治疗的临床试验，期望为结直肠癌的未来治疗提供新的方向。

参考文献：

1. Y.Y. Janjigian, A. Kawazoe, Y. Bai, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study.2023 ESMO.1511O.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2024中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南更新.

3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南-2023[M]. 北京:人民卫生出版社,2023.

4. 曹鹏,邱萌.微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗研究进展及热点[J].实用肿瘤杂志,2022,37(2):99-106.

5. Wang F, Zhao Q, Wang YN, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types [published correction appears in JAMA Oncol. 2019 Sep 12;:]. JAMA Oncol. 2019;5(10):1504-1506.

6. Wang F, He MM, Yao YC, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021;2(9):100383. Published 2021 Aug 27.

7. F. Wang, Y. Jin, H-Y. Luo, et al. A phase II clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMR metastatic colorectal cancer. ESMO 2023. 556MO.

8. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2024中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南更新.

编辑：Dreams

审校：Dreams

排版：Ryland

执行：Uni

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