中药单体发PR-IF 9.3: 复旦药院揭示香草酸通过抑制CA9/STIM1介导的铁死亡恢复结肠炎肠上皮稳态

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院药理学系与智能给药教育部重点实验室等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.3）的一篇文章，揭示香草酸通过抑制CA9/STIM1介导的铁死亡恢复结肠炎肠上皮稳态。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Vanillic acid restores homeostasis of intestinal epithelium in colitis through inhibiting CA9/STIM1-mediated ferroptosis

整合上皮细胞的损伤是溃疡性结肠炎（UC）的一个关键致病因素，与UC的复发密切相关。在这里，我们报道了香草酸（VA）通过抑制铁死亡恢复肠上皮稳态，对DSS诱导的结肠炎发挥有效的治疗作用。通过CETSA测定和DARTS测定，我们确定碳酸酐酶IX（CAIX，CA9）是VA的直接靶点。VA与CA9的结合导致胰岛素诱导基因2（INSIG2）与基质相互作用分子1（STIM1）相互作用，而不是SREBP切割激活蛋白（SCAP），导致SCAP-SREBP1从内质网（ER）易位到高尔基体，切割成成熟的SREBP1。VA诱导的SREBP1的激活显著促进了硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的转录，从而对铁死亡发挥抑制作用。VA通过抑制铁死亡引起的肠上皮细胞过度死亡，有效地保持了肠道屏障的完整性，并阻止了未解决的炎症的进展。总之，我们的研究表明，VA可以通过CA9/STIM1介导的铁死亡抑制来恢复肠上皮稳态，从而缓解结肠炎，为UC提供了一种有前景的治疗候选药物。

图文摘要

【前言】

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的调节性细胞死亡（RCD），其区别于细胞凋亡、坏死和自噬。前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）的mRNA水平升高和细胞内脂质ROS清除剂【包括原型谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）】的耗竭是铁死亡的关键特征。尽管对其生物学功能和分子机制的了解还不完全，但铁死亡与多种疾病有关，包括肿瘤、神经系统疾病、肾损伤、肝脏疾病、心血管疾病和许多炎症过程。最近，研究揭示了脱铁症与肠道疾病的关系，阻断铁死亡症可显著缓解结肠炎症状并恢复肠上皮屏障，这表明铁死亡可能是治疗结肠炎的可靠靶点。

香草酸（VA）是从当归中分离的一种重要活性化合物，具有显著的抗炎和抗氧化特性，是治疗各种疾病的一种有前途的候选药物，包括癌症，糖尿病，肝纤维化和心血管疾病（CVD）。然而，VA在铁死亡中的潜在作用及其对UC的治疗意义尚未阐明。在本研究中，我们旨在使用DSS诱导的结肠炎模型探索VA对UC的治疗效果，并揭示其潜在机制。此外，通过鉴定VA的精确分子靶点，我们旨在确定治疗UC的可靠治疗靶点。

【结果部分】

1.香草酸可减轻 DSS 诱导的结肠炎小鼠的组织损伤和炎症反应。

2.香草酸对铁死亡有抑制作用。

3.CA9被确定为香草酸的新靶标。

4.香草酸通过促进CA9和STIM1之间的相互作用减轻铁死亡。

5.香草酸通过调节SREBP-SCD1轴介导的脂肪生成来减轻铁死亡。

6.香草酸通过CA9-STIM1复合物介导的SREBP1-SCAP复合物与INSIG2的解离促进SREBP1激活从而抑制铁死亡。

【结论与讨论】

总之，我们已经确定VA是通过与CA9结合抑制铁死亡来治疗UC的潜在候选者。此外，我们的研究结果表明，CA9通过与STIM1相互作用调节SREBP1的ER高尔基体转运，这可能为治疗UC的新药开发提供一个新的靶点。

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