Nat. Commun.：灵芝类萜(-)-lucidumone的对映选择性全合成

导读

近日，中国医学科学院药物研究所的李广研究员课题组在Nat. Commun.上报道了灵芝类萜(-)-lucidumone的对映选择性全合成。该合成中关键步骤包括：a）铜催化的对映选择性分子内Diels-Alder环加成反应构建高度功能化的双环[2.2.2]辛烷部分；b) Brønsted酸促进串联O-脱保护/Prins环化/环醚化反应序列，然后氧化以同时安装四氢呋喃和稠合茚满酮骨架；c) Fleming-Tamao氧化生成仲羟基；d)受阻乙烯基到甲基酮的铁催化Wacker型氧化。文章链接DOI：10.1038/s41467-024-46896-3.

图1. 代表性灵芝类萜类化合物

图片来源：Nat. Commun.

正文

灵芝真菌（Ganodermataceae）是一种著名的蘑菇，一直广泛应用于中药中，用于预防和治疗癌症、高血压、慢性支气管炎和哮喘。灵芝物种中的类萜成分由于其多样且复杂的结构和强大的生物活性而引起了药理学和合成界的广泛关注。如cochlearol A (2)，cochlearol B (3)，ganocin A (4)，ganocin B (5)和灵芝酚lingzhiol (6)已被合成并被系统研究（图1）。最近，深圳大学程永现团队从中国云南省永胜县种植的灵芝子实体中分离出了一种全新的笼状类萜，即lucidumone (1)。其结构最初是根据2D-NMR和HRESIMS分析推导出来的，具有6/5/6/6/5多环系统、一个暴露的仲醇、一个稠合茚满酮结构单元和双环[2.2.2]辛烷亚基上的六个连续立体中心。通过手性HPLC 进行分离，并通过X-射线晶体学分析确定了(-)-lucidumone的绝对构型。初步生物学评价表明1的两种对映体均对COX-1和COX-2表现出有效的抑制作用。分子对接研究表明，(−)-lucidumone (−)-(1)通过与Tyr385和Ser530残基结合选择性抑制COX-2，使其成为寻找抗炎药物的潜在先导药物。1的结构复杂性和潜在的生物活性使其备受合成化学家青睐。2022年，兰州大学厍学功团队报道了外消旋形式的 (1)的五环骨架的构建，关键步骤为优雅的氧化脱芳构化/分子内Diels-Alder环加成和酸促进的动态动力学拆分环化。Torre 团队完成了(+)-1的首次全合成，涉及对映选择性逆电子需求Diels-Alder反应(IEDDA)和一锅法逆向-[4 + 2]/[4 + 2]环加成序列。最近，Kawamoto和Ito的课题组通过一锅法Claisen重排/分子内醛醇缩合反应构建四环骨架，揭示了一种外消旋 (1)全合成方法。(−)-lucidumone (−)-(1)的对映选择性全合成也是通过Claisen重排步骤中的手性转移策略完成的。在本文中，李广团队报道了(−)-lucidumone (−)-(1)的对映选择性全合成。策略包括用于组装双环[2.2.2]辛烷框架的铜催化对映选择性分子内Diels-Alder环加成反应，用于同时生成四氢呋喃和稠合茚满酮骨架的串联脱保护/Prins反应/环醚化/氧化序列。 化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

图2. (−)-lucidumone的逆合成分析

图片来源：Nat. Commun.

(−)-lucidumone (−)−1的逆合成分析如下：作者想通过Fleming-Tamao 氧化反应、Wacker氧化和O-去甲基化从六环中间体7中获得(−)-1。稠合的茚满酮框架可以通过关键的8的O-脱保护/Prins反应/环醚化序列来构建，而8又可以通过硼酸9和乙烯基三氟甲磺酸酯10之间的Suzuki偶联得到。10可以追溯到11，而11是12的不对称分子内Diels-Alder反应的产物，12可以从已知的二烯14和容易获得的丙烯酸酰亚胺13获得。

图3. 中间体11的合成

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1的合成路线如下，首先从12的制备开始（图3）。按照 Sieburth开发的方案，将容易获得的丙烯酸酰亚胺13暴露于三氟甲磺酸，然后添加已知的伯醇14，以91%的产率得到硅烷基醚12。在Et2AlCl（0.1当量）存在下，12在0 °C下的 Diels-Alder 环加成反应顺利进行，以90%的收率得到所需的环加合物，为单一endo非对映异构体。接着，作者探索了这一反应的不对称版本，通过改变反应温度、配体和铜源来筛选反应条件，最终确定了50 °C 下，Cu(OTf)2 (10 mol%)和配体(S,S)-L1(11 mol%)的优化反应条件，在该条件下，以96%的收率和92% ee分离出环加合物11。在Cu(OTf)2 (0.3 mmol)、(S,S)-L1(0.33 mmol)存在下，在3.0 mmol下进行反应，11的收率和对映选择性没有明显下降（95%收率，92% ee）。重结晶后ee值可进一步提高至99%。11的绝对构型通过其衍生物的X-射线衍射分析来确证。

在完成克级规模手性双环[2.2.2]辛烷中间体11的合成后，作者开始合成高功能化的六环中间体22（图4）。11的水解得到羧酸15，产率94％。另一方面，用LiBH4还原11得到醇16，产率85％。用BH3·THF（-30 °C 至室温）处理15，然后添加NaBO3·4H2O，通过同时还原羧酸得到混合二醇产物。无需纯化，该二醇通过一系列选择性O-保护和氧化转化为酮17及其区域异构体18，总产率为89% (rr = 3.4:1)。通过单晶确定了三环酮17的绝对构型。根据合成计划，17将提供左旋目标分子(−)-lucidumone (−)-1。值得注意的是，对醇16应用相同的条件，以1:1 的比例分离出两种区域异构酮的混合物。这些结果表明羧酸是硼氢化步骤中更好的导向基团。

图4. 中间体22的合成

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接下来，作者将构建天然产物的A-B-E环。在-78 ℃下用KHMDS对酮17进行去质子化，然后添加PhNTf2，得到所需的三氟甲磺酸乙烯酯10，分离收率为94%。Pd催化的10和已知的硼酸9之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应顺利进行，以69%的产率得到官能团化的四环中间体8。接下来将寻求将8一步转化为22，这是合成中的一个战略步骤。在真实底物之前首先尝试了模型反应。前体20是通过10和市售的2-甲酰基苯基硼酸频哪醇酯19之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联生成的，在各种酸性条件下筛选关键转化。最终，在 HCl（10 当量）存在下，在DCM中，在10 °C下，以89%的产率和20:1非对映选择性获得了所需的21。然而，四环的8不稳定，采用前述相同条件处理时会分解。所需产物作为一对非对映异构体22可以在一系列酸性条件下分离，同时形成Prins环化产物23。为了最大限度地减少副产物的产生，使用不同的酸[TFA、HCl、p-TsOH·H2O , (−)-CSA]和Lewis酸[BF3·Et2O、AlCl3、Sc(OTf)3、TBSOTf、TMSOTf等]在不同温度下不同溶剂中进行筛选（图5），HCl 仍然是最合适的启动子。最佳反应条件包括在过量HCl（2M乙酸乙酯溶液，10 当量）存在下，在 -78 °C下搅拌8的DCM溶液24小时，以一对非对映异构体的形式生成22，产率为86%，也可以直接被Dess-Martin periodinane氧化，以一锅法序列得到所需的产物7，总产率为80%（图6）。通过X-射线晶体学分析证实了7的结构和绝对构型。其中，必须仔细控制反应温度和时间，以避免副产物的形成。

图5. 串联 O-脱保护/Prins 环化/环醚化条件的优化

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如图 6 所示，最后就是将六环7合成为(−)-1。7的 Fleming-Tamao氧化（KF、H2O2、甲醇/THF，v/v = 1:1）得到二醇26，产率91%。值得注意的是，在连续的Dess-Martin氧化和Fleming-Tamao氧化下，通过自发脱保护/oxa-Michael加成，副产物23也可以转化为二醇26。根据Grieco的方案，26的脱水过程顺利进行，得到所需产物27，分离产率为50%。正如Kawamoto和Ito提到的，乙烯基27到甲基酮28的后期Wacker氧化是具有挑战性的。在经典条件下，可能由于空间位阻效应，由反马氏加成产生的醛为主要产物。然后，作者借鉴了铁催化Wacker型烯烃氧化为酮的方法。值得庆幸的是，将其标准条件应用于27[Fe(dbm)3, PhSiH3, EtOH, RT]，能以65%的产率获得甲基酮28。最后，Lewis酸催化28的双O-去甲基化，以70%的分离产率得到 (−)-lucidumone (−)-1。合成的(−)-lucidumone (−)-1的表征数据与天然产物报道的数据一致。

图6. (−)-lucidumone的对映选择性全合成

图片来源：Nat. Commun.

总结

李广课题组完成了(−)-lucidumone (−)-1的对映选择性全合成。该合成路线包括以下几个关键的转化：双(噁唑啉)铜(II)配合物催化的对映选择性分子内Diels-Alder反应，以构建多功能双环[2.2.2]辛烷部分，一种Brønsted酸促进串联O-脱保护/Prins反应/环醚化，然后氧化以同时安装四氢呋喃和稠合茚满酮部分，Fleming-Tamao氧化提供仲羟基，以及铁催化的受阻乙烯基的后期Wacker型氧化为甲基酮。该合成策略简洁高效，将为灵芝类相关天然产物的合成及其生物活性研究提供重要基础。

导师详情

李广，研究员，博士生导师，国家海外高层次青年人才引进计划入选者。2008年毕业于西南大学获得理学学士学位，2013年毕业于中国科学院化学研究所，获得理学博士学位，师从史一安教授。2013年9月至2016年10月于清华大学药学院从事博士后研究，师从祖连锁教授。2017年1月至2021年6月于瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 进行博士后研究，师从祝介平教授 (Prof. Jieping Zhu) 。2021年7月加入中国医学科学院药物研究所，目前主要从事活性天然产物全合成及后续的药物化学和化学生物学研究。

文献详情：

Enantioselective total synthesis of (‒) lucidumone enabled by tandem prins cyclization/cycloetherification sequence.

Xian-ZhangLiao†, Ran Wang†, Xin Wang & Guang Li*.

Nat. Commun.,2024

DOI：10.1038/s41467-024-46896-3

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