肠子里的肿瘤是怎么长出来的？终于可以看清了！《自然》结直肠癌研究实现技术飞跃

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结直肠癌（CRC）在全世界范围内影响人数众多。据美国癌症协会发布的《2024年癌症统计报告》显示，自1990年代中期起，55岁以下成年人的结直肠癌发病率正以每年1%~2%的速度上升。在中国，结直肠癌也是常见恶性肿瘤，发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第二和第五。

图片来源：123RF

细胞从健康到恶性肿瘤的转变是一个复杂的过程，为了更有效地寻找结直肠癌的治疗方法，科研人员在以往的动物模型和细胞培养模型外，正在发展更新的模型，用于研究与肿瘤生长有关的复杂过程。

最近，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的研究人员开发了一种“迷你结肠”模型。据《自然》期刊发表的论文介绍，这种体外培养的类器官能够模拟出实际结肠的关键特征，并真实再现从息肉生长为肿瘤的过程中多个细胞类型和组织结构的变化，为研究结直肠癌的发生发展，以及推动治疗方法的开发，提供了重要的资源。

研究机构的新闻稿指出，新的结肠类器官结合了微纳加工、组织工程技术和光遗传学，是癌症建模的重大飞跃。

这种“迷你结肠”由结肠细胞在体外3D支架上生长出来，在微流控装置中产生单层结肠上皮细胞，在空间排列上复制出结肠组织特有的物理结构，包括独特的隐窝和管腔，还复现了健康结肠组织的细胞多样性。

▲利用支架引导生长的“迷你结肠”和用蓝光诱导肿瘤发生的工作流示意图（图片来源：参考资料[1]）

而在健康结肠组织的基础上，还可以定时定点地诱导肿瘤从无到有生长出来。利用光遗传学技术控制特定基因——例如致癌基因的表达，研究人员可以在预先确定的目标区域诱导细胞癌变，模拟体内结直肠癌的局部发生。在随后的5~10天内，突变细胞快速增殖，从息肉样肿瘤演变为成熟的肿瘤。

研究人员指出，现在可以以单细胞分辨率连续几周实时跟踪观察新出现的肿瘤，以往在小鼠身上很难进行如此详细的分析。

▲“迷你结肠”内肿瘤发展的延时视频（视频来源：参考资料[1]；Credit：L. Francisco Lorenzo-Martín / EPFL）

进一步分析显示，这些癌细胞和取自小鼠的细胞能以相同效率和病理变化发展出肿瘤，表明它们可作为动物结直肠癌发生的代表性模型。生物标志物的检测显示，在“迷你结肠”中诱导产生的肿瘤具有和体内肿瘤一致的分子特征。单细胞测序分析结果还表明，在这种体外模型上形成的肿瘤可以模拟体内肿瘤的异质性。

实验中，通过细微调整细胞内的突变基因或细胞外的培养条件，研究人员可以筛选和识别出影响癌症进展的决定性因素。作者推断，这种新的类器官模型将帮助开发和发现基因靶标和肿瘤抑制药物，比当前的细胞培养物更能完整再现癌症进展。

此外，不仅是结直肠癌，研究人员认为，这项技术经过调整后也有望用于研究其他癌症类型。

参考资料：

[1] Lorenzo-Martín, L.F., Hübscher, T., Bowler, A.D. et al. Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07330-2

[2] Mini-colons revolutionize colorectal cancer research. Retrieved Apr. 26, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1042172

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