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▎药明康德内容团队编辑
对正常细胞来说，细胞呼吸代谢是获得能量的主要且优先来源，然而癌细胞却对能量获取有着自己的理解，即使在氧气充足的情况下，它们也喜欢借助糖酵解而不是呼吸作用来获取能量，这也代表着癌症偏爱有氧糖酵解的异常代谢过程，其也被称作“Warburg效应”。
正是因为这种特殊的代谢机制，让癌细胞对葡萄糖的消耗速度很大，因此会产生大量代谢产物乳酸。像我们运动后，肌肉酸痛就与乳酸堆积有关，这些乳酸会随着时间逐渐清除，酸痛感数天后基本就消失了。但癌细胞却视乳酸为珍宝，它们往往喜欢乳酸造就的酸性环境。
图片来源：123RF
过往有研究就曾发现，乳酸可以诱导DNA损伤修复蛋白乳酸化，导致化疗耐药性发生，而乳酸还能引起癌症患者发生恶液质，导致患者产生极度消瘦、衰竭等严重病症。
近期，来自苏州大学的周芳芳教授团队再次为乳酸促癌添上新的证据，研究团队发表于《细胞》的论文揭示乳酸能够促进p53蛋白的乳酸化，导致p53蛋白活性异常，阻碍了细胞周期的调节过程从而促进肿瘤发展。
p53是经典的抑癌蛋白，许多癌症类型中都能够检测到p53突变，或者明显的p53活性下调，而乳酸的调节机制就属于后者。研究者在分析TCGA乳腺癌数据集时发现，一些患者本身拥有着正常的p53蛋白，但如果他们的基因特征对应着高乳酸水平的话，患者的p53信号通路会维持在相对更低的水平，这也说明乳酸越多，p53功能受损越严重。小鼠实验中，作者尝试给小鼠注射了乳酸钠，结果小鼠的p53活性也明显受到抑制。
而实际上，作者观察到p53活性的抑制往往伴随着p53乳酸化而发生，这说明癌细胞中过多累积的乳酸会渐渐关闭原本的抑癌蛋白活性，促成肿瘤更疯狂的生长过程。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
为了探索哪些因素促进了p53的乳酸化，作者对肿瘤细胞进行了全面的基因分析。借助CRISPR技术筛选手段，作者发现负责编码丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）的基因在p53乳酸化过程中必不可少，当他们敲除掉这个基因后，会重新提升p53的反应活性，解除原本的抑制现象。丢失了AARS1的肿瘤细胞，即使有乳酸钠的供应也失去了往日的威风，它们的生长速度减缓、克隆形成能力下降，肿瘤移植体也难以发展。
研究团队发现，AARS1就像一个“乳酸传感器”，它能够敏锐地检测游离的乳酸并与之结合，在ATP依赖条件下形成乳酸-AMP，然后将乳酸转移到赖氨酸残基上，构成赖氨酸乳酸基。AARS1的介导过程有非常多的靶点，对癌细胞来说，p53就是其中的靶点之一，p53的DNA结合域上的两个赖氨酸会被乳酸化，导致p53无法与应答元件，比如p53RE-DNA结合，最终导致活性下降。
这些发现不仅再次证实了乳酸在癌症发展中的重要作用，也为癌症治疗带来了新的方向，比如研究发现b-丙氨酸可以竞争性地与AARS1结合，阻止p53乳酸化的发生，这或许可以与其他癌症疗法联用，增强清除肿瘤的效果。
参考资料：
[1] Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.002
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