“运动杀手”跟腱损伤：神经异位出芽和组织修复

近年来，随着国民经济水平和生活方式的不断改善，全民健身行动的积极实施，体育锻炼在满足人民日益增长的美好生活需要方面发挥着不可替代的作用，但因此运动损伤的发生率亦日趋升高，其中较为常见的就是跟腱损伤。跟腱损伤是运动医学领域临床常见的病症，堪称高水平“运动员杀手”，科比、刘翔、贝克汉姆等诸多知名运动员都因跟腱损伤而提早结束了运动生涯。

跟腱主要由致密的胶原纤维所组成为束状，由腱鞘所包绕，正常的跟腱内部少血管无神经，跟腱的血液供应来源于跟腱与骨腱连接处。很不幸地是，一旦跟腱受损，不仅带来极大的躯体疼痛，而且伤后很难完全恢复，常常会导致长期的行动不便且需要长期的疼痛管理，严重的跟腱撕裂患者还需要接受手术治疗，但术后很难迅速恢复受损跟腱的正常结构完整性和机械强度。

跟腱损伤修复过程中最有害的因素是因为过多的末梢血管和神经出芽（Nerve sprouting）异位长入腱体内部，导致原本紧密排列的胶原纤维变形扭曲，构型改变，从而极易发生再次损伤，神经出芽引起的慢性疼痛也会反向加剧了跟腱的一系列退行性病变，如炎症浸润和感觉神经长入的增加，会进一步损害伤口愈合并降低患者的生活质量。

2024年4月9日，来自南方科技大学宋学军教授团队在Pain杂志上发表题为Blocking proteinase-activated receptor 2 signaling relieves pain, suppresses nerve sprouting, improves tissue repair, and enhances analgesic effect of B vitamins in rats with Achilles tendon injury的研究性论文，揭示了PAR2信号的激活在跟腱损伤后慢性疼痛和损伤跟腱组织病理学改变的发展中起到关键作用。此外，研究人员采用复合B族维生素，包括硫胺素（B1）、吡哆醇（B6）和氰钴胺素（B12）进行系统治疗，发现复合B族维生素可以通过抑制PAR2信号有效增强镇痛效果，抑制异位神经出芽，促进组织修复。这一发现为跟腱损伤的治疗打开新思路，B族维生素可能成为将来高水平运动员治疗跟腱损伤性疼痛和促进跟腱修复的有效途径。

研究内容

跟腱损伤后出现慢性疼痛、胶原纤维变形扭曲和感觉神经异位出芽现象
图片来源：见Pain, Fig.1.

首先，研究人员检测了跟腱损伤后疼痛行为学和组织形态上的改变，包括机械性异常痛觉、热痛觉过敏、自发性疼痛和运动诱发的疼痛样反应、跟腱胶原纤维组织形态，为了验证躯体感觉神经在跟腱损伤后的支配作用，研究人员在损伤模型中对跟腱进行了逆行追踪。结果表明发现，这些出芽的新生神经主要来源于L4-L5背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）。这一发现为跟腱损伤后病理性疼痛的发展提供了解剖学依据。

PAR2信号的激活对跟腱损伤后慢性疼痛和损伤跟腱组织病理学改变起到关键作用
图片来源：见Pain, Fig.2,3,5.

由于之前曾有报道PAR2在慢性跟腱炎患者的跟腱活检组织中检测出高表达；且激活PAR2信号可引起神经元兴奋，促进炎性疼痛的发展。研究人员首先检测了PAR2在损伤后的跟腱组织和L4-L5 DRG的mRNA和蛋白水平改变。qPCR实验发现PAR2 mRNA（F2rl1）在跟腱损伤后的DRG出现高表达，但在跟腱组织中并未检测出明显改变。而Western Blot实验发现PAR2蛋白含量在损伤后的跟腱和DRG中都呈现明显上调。这提示跟腱中PAR2蛋白的上调可能来源于DRG神经元在跟腱异味出芽的神经末梢。同时形态学结果显示正常动物DRG中PAR2主要表达在CGRP+的小型神经元；而跟腱损伤后，PAR2在DRG神经元中开始广泛表达（与CGRP、SP、IB4、TH、NF200和GAP43均有共表达）。研究人员随后对跟腱进行逆行追踪，发现神经追踪剂DiI+神经元高度表达PAR2，其信号也与以上神经元标记物共定位。这些结果表明，在断裂跟腱内新生长的感觉神经纤维呈现PAR2上调。接下来，研究人员采用体内敲低或拮抗肽阻断PAR2并检测疼痛行为学的改变，发现阻断PAR2信号可有效控制跟腱损伤引起的疼痛及其下游信号的激活，且阻断PAR2也可以有效抑制神经异位出芽和跟腱组织形态学的改变。
宋学军教授团队前期对复合B族维生素用于治疗神经病理性疼痛与阿片类药物镇痛耐受曾进行系列研究报道，且越来越多的证据表明，B族维生素可以促进神经修复，减轻神经性疼痛。然而，其治疗跟腱损伤引起的疼痛的功效尚未得到验证。研究人员在跟腱损伤模型中给予动物连续7天和14天的复合B族维生素治疗，治疗结束后对机械性异常疼痛的镇痛作用持续约7 ~ 10天，对热痛觉过敏的镇痛作用持续4周以上。更惊喜的是，复合B族维生素治疗也可以促进了跟腱组织的修复，并使异位出芽的神经大幅度减少。研究人员进一步发现，复合B族维生素治疗产生的一系列效果，可能是由于其对PAR2信号的抑制作用，因为连续给予复合B族维生素14天，可抑制PAR2的高表达并可以协同增强PAR2敲低而产生的镇痛效果。

B族维生素或为跟腱损伤的治疗打开新大门
图片来源：见Pain, Fig.6.

结论
教练和运动员谈之色变的跟腱损伤，主要是因为持续疼痛及损伤愈合时间漫长，即便跟腱修复后也很难达到之前的功能。宋学军教授团队的研究揭示了神经源性PAR2信号的激活在跟腱损伤诱导的慢性疼痛和跟腱组织病理学改变中的关键作用，并提示B族维生素可通过抑制PAR2信号传导产生持久镇痛和跟腱营养作用。本研究提供了跟腱损伤引起疼痛的重要神经分子机制，并提示B族维生素治疗可能是跟腱损伤临床治疗的主要或辅助选择。

本研究第一作者是南方科技大学医学神经科学系原博士后李丽辉，博士研究生姚翃宇和科研助理莫入凡。宋学军教授是通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、深圳市科创委高层次人才创新创业项目的支持。