前沿进展 | CLEAP004研究发表，分析中晚期肝癌一线免疫治疗后的进展模式

4月22日，由CLEAP中国中青年肝癌研究协作组发起的CLEAP004研究：中晚期肝癌一线免疫治疗后的进展模式分析在线发表于Frontiers in Immunology。

东部战区总医院秦淮医疗区刘秀峰教授和复旦大学附属中山医院孙惠川教授为本研究通讯作者，东部战区总医院秦淮医疗区杨朝旭教授为本研究第一作者。中山大学肿瘤防治中心的潘扬勋博士为共同第一作者。

研究内容介绍

研究背景：

近年来，一线临床研究的分层标准一直高度统一。然而，不适合手术干预的晚期肝细胞癌(HCC)患者基于免疫检查点抑制剂(ICIs)的全身治疗进展后的疾病进展模式尚不明晰，也为后续治疗及预后的判断提出了挑战。

研究方法：

这是一项回顾性研究，入组患者为2017 年 1 月至 2022 年 10 月期间，8个诊疗中心收治的无法手术的CNLC IIIa 期和CNLC IIIb 期患者。所有患者均接受至少两个周期的含有免疫检查点抑制剂的一线治疗。采用RECIST标准1.1评估疾病进展模式。根据成像进展的特点，对不同的进展模式进行分型。

最终入组的患者人数为129人（图1）。对首次在 ICIs 治疗中招募的队列的临床记录进行了回顾性分析。使用组织学确认或无创影像学标准对患者的肝细胞癌 （HCC） 进行确诊，并收集治疗期间的临床数据，所有临床数据的征集均取得了患者的同意并报备医院临床研究伦理委员会通过。

该研究的主要终点是进展后生存期（PPS）和总生存期（OS）。采用亚组分析比较不同免疫治疗组合的疗效。并对甲胎蛋白(AFP)水平 ≥ 400ng/mL的患者组与AFP水平＜400ng/mL的患者组进行了疗效的比较。

图1

表1

进展模式定义：

根据疾病初始阶段和疾病进展方式，并考虑到中国的独特国情，根据疾病进展的方式，研究者完善并改进了Jordi Bruix在2019年最初制定的进展模式分型（16）。具体来说，进展模式被分为四个不同的组，如图2所示。

① 进展后 IIb 期 （p-IIb） 的特征是目标肝病灶的大小扩大超过 20% 和/或肝脏中出现新病灶而没有任何肝内血管侵犯。

② 与基线期相比，肝脏在原有病灶中出现新发病灶或增加20%以上，同时出现新的肝内血管浸润或稳定的肝脏病灶，并出现新的肝内血管浸润。（指定为进展后阶段 IIIa、p-IIIa）。

③ 肝外病变进展，肝内病变保持不变，通常称为IIIb期进展（p-IIIb）。

④ 第①、②、③点所述两种或两种以上进展同时发生，称为肝内和肝外病变的广泛进展（称为进展后IIIc期、p-IIIc期）。

图2

从CLEAP数据库中收集并筛选后共有 129 名符合入组标准的患者被纳入该研究。这些患者都进行至少两个周期的免疫治疗 （PD-1/PD-L1），联合或不联合小分子酪氨酸靶向药物 （TKI），或者联合贝伐珠单抗或贝卡珠单抗生物类似药。使用免疫 RECIST 1.1 标准评估疾病发展模式。该数据库记录的最近初始治疗日期为 2022 年 8 月。研究对疾病进展模式进行分类，并对参与研究的所有参与者进行持续监测，直到他们死亡。

统计分析：

采用Kaplan-Meier技术计算时间间隔，随后使用对数秩检验在几组之间进行比较。为了更深入地了解患者OS及PPS的差异，研究者进行了亚组分析，比较了免疫检查点抑制剂（ICI）单一疗法或联合疗法的给药，以及不同AFP水平患者的差异。使用统计软件包括 SPSS 26.0 和 Graph Pad Prism 9以及Rsoftware版本4.3.3（http://www.r-project.org/）。P 值为 <0.05 被认为具有统计学意义。

研究结果：

图 3A、B 显示所有符合条件的患者的PPS和总生存期（OS）（N = 129）。根据进展模式的不同，研究者总结了四种不同的疾病进展模式：p-IIb、p-IIIa、p-IIIb 和 p-IIIc。（图2）这些模式强调了HCC对免疫治疗反应的异质性及其对患者结局的影响，特别是进展后生存期（PPS）和总生存期（OS）（图3C，D）。

图3

这个研究确定了四种不同的进展模式：p-IIb、p-IIIa、p-IIIb和p-IIIc。在不同的进展模式下，PPS和OS具有显著差异。其中p-IIb组的PPS和OS最长，分别是PPS12.7个月（95% CI：9.3-16.1）和OS 19.6个月（95% CI：15.6-23.5）；p-IIIb组：PPS10.5个月（95%CI：7.9-13.1）和OS 19.2个月（95%CI 15.1-23.3），位居其次；p-IIIc组倒数第二：PPS 5.7个月（95%CI：4.2-7.2）和 OS 11.0 个月 （95%CI 9.0-12.9）；p-IIIa组时间最短：PPS 3.4 个月（95% CI：2.7-4.1） 和 OS 8.2 个月 （95%CI 6.8-9.5） 。

进一步的分层分析显示，单独或联合免疫治疗在OS（HR=0.92,95%CI：0.59-1.43，P=0.68）和PPS（HR=0.88,95%CI：0.57-1.36，P=0.54）方面没有差异;对于AFP水平≥400ng/mL的患者，PPS（HR=0.79,95%CI：0.55-1.12，P=0.15）和OS（HR=0.86,95%CI：0.61-1.24，P=0.39）也没有显示出统计学差异。然而，观察到 AFP 水平高于 400ng/mL 的患者在接受免疫治疗后 PPS 的中位进展时间具有较短的趋势（8.0 个月vs 5.0 个月）

结论：

在这项针对接受免疫检查点抑制剂治疗的中国患者晚期肝细胞癌研究中，研究者根据影像学的不同进展特点找出了四种不同进展模式（p-IIb、p-IIIa、p-IIIb 和 p-IIIc），这些模式在 PPS 和 OS 方面表现出显著差异，证明了免疫治疗失败后疾病进展和预后的异质性，对患者的预后判断提供了参考。但这毕竟是一项小型的回顾性研究分析，需要以后在大型队列中进行进一步得到验证以开发整合不同进展模式的预后模型，这对于指导后续治疗决策也是非常有必要的。此外，AFP 水平 ≥400ng/mL 患者的免疫治疗后进展也有必要在临床中进一步观察、印证。综上，本文的发现为未来的个性化治疗决策提供了宝贵的见解。

刘秀峰 教授

东部战区总医院秦淮医疗区

肿瘤内科 副主任 /主任医师 医学博士

东部战区总医院临床研究机构办公室副主任

卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会秘书

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

第四届国之名医·优秀风范

中国临床肿瘤学会（CSCO）第四届理事会理事

CSCO肝癌专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员

CSCO胃肠间质瘤专家委员会常务委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常务委员

中国研究型医院学会消化外科专业委员会常务委员

江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

文案来源：CLEAP

原创：CLEAP

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