Nature 重磅，65w 超大样本量全外显子测序突破性研究

通过十余年的技术发展，外显子测序技术已经非常成熟。在遗传学研究和临床诊断中发挥了重要作用，近几年更是火热，频频登上顶刊。

由英美两国的团队在 Nature 发表了一篇开创性研究，利用了 392,814 名英国生物银行（UK Biobank）参与者的全外显子测序数据和 260,405 名芬兰基因（FinnGen）参与者的基因型数据库分析，识别出了 975 个与疾病相关的变异（超过三分之一从未被报道）。这项工作不仅证实了已知的单基因疾病中的突变在人群中的关联性，而且还揭示了新的可能因果变异，系统地将疾病关联与 117 个生物标志物和临床阶段药物靶点的水平相关联。

值得一提的是研究共计覆盖 653,219 个个体，744 个疾病表型的关联分析。不仅在样本量上创下了记录，还弥补了罕见以及低频的基因突变与疾病发生的关联，在分析的深度和广度上都具有显著优势[1]。

此外，麻省理工与哈佛大学的团队也在 Nature 发文，通过对近 40 万个外显子组进行测序，深入探讨了罕见突变与常见变异。研究发现，罕见突变（尤其是预测为失去功能的变异）在 22 个常见性状和疾病中的遗传率可以解释平均 1.3% 的表型差异，远低于常见变异。

研究通过大规模的样本量和对罕见突变的深入分析，为理解复杂疾病的遗传基础提供了新的视角。通过这种新方法，可以量化全基因组中罕见的蛋白质编码突变对常见疾病的影响[2]。

Nature 的高分文章都特别突出了「大规模样本量」和「罕见、低频基因突变」两个关键点。这两点，对于我们正确认知遗传变异如何影响疾病风险有着重要意义，尽管外显子测序技术已相对成熟，但人们仍常受传统技术中的难点困扰。

大规模全外显子测序成本较高，需耗费大量人力物力；

大规模样本量测序，对于高效的运行以及高质量、稳定数据产出有较大考验；

结合多组学研究，通常需要处理大量的数据；

高难度区域的检测中低频变异的灵敏度和假阳性、假阴性问题的规避。

如果你也想发表高分文章，正在被这些问题困扰。Illumina NextSeq 1000/2000 系列测序系统或许你是全面研究外显子组的更好选择。这也是 Illumina 所有台式测序仪中通量最高、单样本测序成本最低的测序系统。

产品优势：

● 一体化的文库制备与外显子组富集，可高度均一地覆盖编码区

● 灵活、可扩展的台式基因测序系统，可实现卓越的数据质量

● 机载数据分析流程在检出常见突变和罕见体细胞变异方面的性能屡获殊荣

简单、高效的工作流程

NextSeq 1000/2000 外显子组测序解决方案提供了简化的集成式工作流程，使研究人员能够大幅提高工作效率。多种测序流动槽配置，还可以根据自己的需求扩展外显子组研究。

一体化的文库制备与外显子组富集

研究人员能够快速识别出真正的编码变异。只需 10 ng 起始量即可全面覆盖外显子组，这使得实验室能够分析宝贵的 DNA 样本，同时它还具有高度均一的覆盖率和富集率。对低频变异的高灵敏度检测，可帮助实验室准确识别真正的编码变异和罕见体细胞突变。在多个外显子组 panel 中保留 Illumina DNA Prep with Enrichment 的工作流程和数据质量优势。

利用 XLEAP-SBS 化学技术实现深入探索

XLEAP-SBS 化学技术，是 Illumina 迄今为止最快、数据质量最高、最可靠的测序化学技术，在 2 × 100 bp 时，该测序仪可实现出色的准确率，可做到 ≥ 85% 的碱基分值高于 Q30†（表 2），即使在高难度区域（如富含 GC 的区域或同聚物）也有很高的准确率，可检出更多真正的编码变异。极低的假阳性和假阴性率大大减少了下游验证的时间和成本。

DRAGEN 二级分析实现简化数据分析

DRAGEN 二级分析模块，可以助力实验室在外显子测序中完成准确、全面、高效的数据分析。可在测序运行完成后两小时内输出准确的变异检出结果。在生殖细胞和体细胞的基因组比对和小变异检出方面，这种方法都具有出色的准确性。

内容策划：潘成

内容审核：钟可可

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] Sun BB, Kurki MI, Foley CN, Mechakra A, Chen CY, Marshall E, Wilk JB; Biogen Biobank Team; Chahine M, Chevalier P, Christé G; FinnGen; Palotie A, Daly MJ, Runz H. Genetic associations of protein-coding variants in human disease. Nature. 2022 Mar;603(7899):95-102. doi: 10.1038/s41586-022-04394-w. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35197637; PMCID: PMC8891017.

[2] Weiner DJ, Nadig A, Jagadeesh KA, Dey KK, Neale BM, Robinson EB, Karczewski KJ, O'Connor LJ. Polygenic architecture of rare coding variation across 394,783 exomes. Nature. 2023 Feb;614(7948):492-499. doi: 10.1038/s41586-022-05684-z. Epub 2023 Feb 8. PMID: 36755099; PMCID: PMC10614218.