科普｜不可不知的宫颈癌筛查

一：宫颈癌和人乳头瘤病毒

宫颈癌是全球妇女健康的主要威胁之一，具有较高的发病率和死亡率。以下是宫颈癌流行病学的相关信息：全球发病率和死亡率：根据GLOBOCAN 2020数据库，宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，2020年估计有60.4万新发病例和34.2万死亡病例。宫颈癌的发病率和死亡率在不同地区存在显著差异。低收入和中等收入国家的宫颈癌发病率和死亡率较高。在某些国家，如斯威士兰，宫颈癌的发病率非常高，而一些发达国家则通过有效的筛查和预防措施降低了发病率。宫颈癌的发病率存在社会经济梯度，通常随着人类发展指数（HDI）的增加而降低。低HDI国家的发病率和死亡率分别是高HDI国家的三倍和六倍。宫颈癌的发病率在不同年龄段有所不同，有研究显示我国女性高危型HPV感染存在两个高峰期，分别是15~24岁和40岁以上，且有年轻化趋势。宫颈癌的风险因素包括初次性生活年龄过早、多个性伴侣、性传播疾病、吸烟、口服避孕药、自身免疫性疾病或长期免疫抑制、不良的营养状况等。

中国的宫颈癌发病率和死亡率也呈现上升趋势，尤其是在年轻女性中。中国是全球宫颈癌负担较重的国家之一，发病人数占全球的18.6%。消除宫颈癌的目标：世界卫生组织（WHO）已经启动了“加速消除宫颈癌”的全球战略，旨在通过预防、筛查和治疗措施减少宫颈癌的发病率和死亡率。综上所述，宫颈癌是一个全球性的健康问题，需要通过公共卫生策略和医疗干预来降低其对女性健康的影响。

以德国科学家豪森为代表，经过长达近40年的研究，证实了高危HPV持续感染是宫颈癌发生发展的原因。1976年Meisels和Fortin在光镜观察到凹空细胞，证实为HPV感染；1977年，Laverty 电镜在宫颈癌活检组织中观察到HPV颗粒；1983年首次分离到HPV16、18亚型；次年成功克隆出HPV16、18；1989年，Johns Hopkins 大学Keerti Shah等通过大规模调查，在99.7%的宫颈癌组织中发现HPV。

高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生的主要原因。超过90%的宫颈癌患者伴有高危型HPV感染，尤其是HPV16和HPV18型别与宫颈癌的关系最为密切。HPV的类型：HPV有200多种亚型，其中部分亚型与宫颈癌有关。高危型HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等，这些型别与宫颈癌和宫颈上皮内癌变（CIN）密切相关。大多数性活跃的个体在其一生中都有可能感染HPV。然而，大多数HPV感染是自限性的，可以在7至12个月内自然清除。只有持续性的高危型HPV感染才有可能导致宫颈癌。

二：人乳头瘤病毒mRNA E6、E7是什么？

HPV病毒表面L1是主要衣壳蛋白也是是疫苗靶标的主要成分；L2是次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点；E6/E7是HPV的主要致癌基因, E6编码的E6蛋白通过抑制p53而阻断凋亡,而E7编码的E7蛋白则通过抑制pRB使细胞周期失控。高危型HPV E6、E7基因编码的原癌蛋白是导致子宫颈上皮癌变的重要因子。E6蛋白通过E6-AP能特异性结合P53蛋白形成复合物。促使P53蛋白快速降解，导致细胞周期失控，其效应等同于P53突变。E7蛋白和PRb有高亲和性，使E2F和PRb复合物解离，使细胞周期失控而发生永生化。

当HPV持续性感染后，以游离状态存在于子宫颈细胞中的HPV以整合形式存在于宿主细胞，大量转录癌基因E6、E7的mRNA并生成E6、E7癌蛋白，引起真正的癌前病变。导致宫颈癌发生的直接因素是E6、E7癌蛋白。

E6、E7 mRNA是HPV感染后往癌变进展的必由之路！

三：宫颈癌如何筛查？

目前宫颈癌筛查是基于HPV病毒检测及宫颈细胞学的联合筛查。2013年，来自23个专业学会、国家和国家卫生组织及联邦机构的47位专家共同制定“ASCCP宫颈癌筛查指南”提出，5年一次的联合筛查是30-65岁女性的最佳筛查方案，3年一次的细胞学筛查是21-29岁人群的推荐方案和30-65岁女性的备选方案。2016年，ACOG再次确认了联合筛查的主导地位，将2013ASCCP宫颈癌筛查路径归为A类证据。2017年，中国预防医学会妇女保健分会制定了子宫颈癌综合防控指南，建议所有25-64岁女性应定期接受子宫颈癌筛查，30-64岁可采用单独HPV初筛，疫苗接种后根据特定年龄推荐方案同非疫苗接种者一样定期接受子宫颈癌筛查。

目前指南推荐的HPV病毒检测基本都为HPV-DNA检测，也就是HPV 16，18亚型及各类高低危亚型的检测。

四：HPV-DNA筛查的不足

HPV-DNA检测是一种基因结构检测，单次HPV-DNA检测无法区别一过性感染和持续感染，而只有持续感染才可能导致宫颈癌发生。HPV-DNA检测特异性低，存在假阳性，会增加受检者心理压力增加、甚至创伤，带来不必要的阴道镜检查率，甚至过度治疗。

五：HPV mRNA E6、E7检测和宫颈癌筛查策略

1、替代策略

使用特异性更高的HPV mRNA E6、E7取代HPV DNA进行筛查

美国妇产科医师协会（ACOG）指出：E6/E7 mRNA的检测性能是可接受的，委员会将在指南中使用更加通用的语言来表述HPV检测，而不特定指HPV DNA。（E6/E7 mRNA检测应被看作是HPV检测的一种，在指南中与其他HPV具有相同的临床路径）。目前在美国E6/E7 mRNA 已成为使用最多的HPV检测

2、序贯策略

使用特异性更高的HPV mRNA E6、E7补充HPV DNA筛查

国内学者对HPV E6/E7 mRNA进行研究后发现，HPV-DNA分型检测具有较高的灵敏度而HPV E6/E7 mRNA具有较高的特异度。HPV E6/E7 mRNA可以对HPV DNA阳性患者做进一步鉴别以降低阴道镜或进一步治疗的比例。HPV-E6/E7mRNA检测阳性与宫颈病变病理结果密切相关，有利于临床医师判断患者病变的严重程度，且对患者预后具有一定的指导意义。

作者：上海嘉会国际医院检验科 吴炯