长寿药NMN翻车了；国产创新药开启脑胶质瘤精准靶向时代；自闭症多动症或与肠道菌群有关|等四条快讯

共计4条简讯 | 阅读时间约为4分钟◆◆ ◆

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礼来巴瑞替尼片在华获批新适应症

4月16日，国家药监局网站显示，继类风湿性关节炎和斑秃后，礼来的巴瑞替尼片在华获批第3项适应症。

巴瑞替尼是Incyte开发的一款JAK抑制剂，其片剂用法为每日口服1次。2009年12月，礼来与Incyte达成协议，以7.55亿美元的交易总额获得该产品的共同开发和商业化权益。

2017年2月，巴瑞替尼片首次在欧盟获批上市，商品名为Olumiant，用于治疗类风湿性关节炎。2019年7月，巴瑞替尼片在中国获批。截至今日，该产品在全球已获批5项适应症：1）类风湿性关节炎；2）特应性皮炎；3）斑秃；4）幼年特发性关节炎；5）新型冠状病毒感染。其中类风湿性关节炎和斑秃已在中国获批。

据礼来财报，2023年巴瑞替尼片销售额为9.23亿美元。巴瑞替尼的化合物专利本将于2029年到期，但其专利已在今年1月被南京斯帕克医药无效。南京优科生物子公司南京力博维制药开发的巴瑞替尼片仿制药已于2023年10月获批，尚未进入市场。此外，山东华铂凯盛/安徽泰恩康制药合作开发的巴瑞替尼片仿制药也已申请上市。

（来源：健识局）

02

长寿药NMN翻车了

号称长寿药NMN之父的哈佛大学教授辛克莱，因推销“可以逆转狗的衰老”的“假药”，而被迫辞职！

今年3月份，号称“长寿药NMN之父”的哈佛大学教授大卫·辛克莱，在自己的X上发表了一个惊人的研究：科学家们已经开发出一种“神奇的药丸”——有着牛肉味道（ NAD+ 前体和senolytic LY-D6/2 的组合）、叫作“Leap Years” 的“狗长寿药”。

先后有70条狗参与了这个所谓的“临床实验”，“首次被证明可以逆转狗的衰老”。这位一直宣扬NMN神奇的抗衰能力的学者，美国最具影响力的长寿研究专家，没有说明“哪种神奇分子带来了这一所谓的科学突破”。

但他告诉X （推特）上的438,000 名粉丝可以在哪里购买的链接：Animal Bioscience 的网站， 这是他创立的一家兽医补充剂公司。在他提供的该补充剂的购买链接里，“Leap Years” 的售价为130美元/月。

大卫·辛克莱教授使用“未经证实的临床实验数据”，推销“宣称可延长狗的寿命”的NMN补充剂，引发了轩然大波。

此次引发争议的这项关于发表在预印本网站bioRxiv上的NAD+的论文，源于大卫·辛克莱创立的一家宠物长寿公司——Animal Biosciences，资助了一项关于“补充 Senolytic 和 NAD+ 前体组合可改善老年犬的认知功能”的临床试验。

这项研究由北卡罗来纳大学兽医学院的研究人员进行，大卫·辛克莱本人并未直接参与这项研究。这项研究在70条狗中进行，这些狗被喂食该公司开发的补充剂Leap Years或安慰剂，持续时间为6个月。研究发表在预印本上，并没有得到同行的评审。

这款名为Leap Years的补充剂中含有NAD+。NAD+是动物体内的一种必需辅酶，是细胞和生物代谢的关键辅因子。研究表明，随着年龄的增长，NAD+水平会逐渐下降或缺乏。

辛克莱的公司声称补充剂Leap Years能够提高NAD+水平。在这项研究中，共有51只狗完成了所有实验。高剂量组的狗在3个月后显示出认知略有改善，但这种效果不能维持到6个月。

大卫·辛克莱教授将未经证实的研究与卖药挂钩的方式，招致了称其为“假药销售员”在内的大量批评。

虽然FDA被授权管理兽药，但它不批准宠物或人类的补充剂（营养品），所以这些补充剂可以在没有经过安全性和有效性测试的情况下出售。

而大卫·辛克莱教授的实验数据，使用了狗主人对其老年宠物认知变化的“个人化评估”。实验并没有显示出足够一致的效果。

一些抗衰老领域的研究人员担心，一位著名的长寿研究教授兜售狗狗长寿补品的奇观，会进一步玷污这个领域的声誉，这个领域已经被那些自称为专家的人所拖累，他们在向人们推销时尚饮食和未经证实的抗衰老疗法。

真正导致大卫·辛克莱教授辞职的导火索，来自于美国著名的学术打假人伊丽莎白·比克（Elisabeth Bik）的公开批评。

她认为这项研究的结果目前只在预印本网站发表，并没有表明“Leap Years”补充剂减缓了狗的衰老。论文中的数据只是提高了认知能力，而认知能力并不是长寿！

这位科学界的“毒舌”称：“在动物上进行的实验数据，有助于我们决定在人类身上进行哪些实验。然后需要1期、2期和3期临床试验，此时我们才可以说得到了临床证明。大卫·辛克莱宣称的“被临床证实”显然是错误的，是对公众的欺骗。”

伊丽莎白·比克进一步指出，现在有不少人把论文发在预印本平台上，然后开始推广相关药物，让这些药物看起来很科学，但这些研究永远不会进一步正式发表在学术期刊上。

麻省总医院的科学家 Dan Elton 批评道：“大卫·辛克莱总是夸大他拥有经济利益的研究成果，这让我感到恶心， 疯狂的是，他已经把他的白藜芦醇公司卖给了葛兰素史克，赚了数亿美元，而这些研究都是基于未经证实的伪劣研究。”

4月21日，《每日邮报》披露，在猛烈的批评声中，大卫·辛克莱教授被迫从自己联合创立的著名抗衰老研究机构——健康与寿命研究院（Academy for Health and Lifespan Research）辞去院长一职。而因为这篇争议性论文，已有大量研究人员从这家机构辞职。

目前这一争议据报道已引起哈佛大学的注意，暂不知校方将如何处理这位已不是第一次遭受质疑与批评的知名长寿研究专家！

截止4月23日，辛克莱的公司，仍然在销售这款所谓的“可以让狗长寿”的补充剂。

起底哈佛大学教授长寿药研究之谜：最早发明的不老药白藜芦醇，让葛兰素史克赔了7亿

要说哈佛大学大卫·辛克莱教授，还真是研究“长生不老”的名人。

2003年，辛克莱发现红酒中的白藜芦醇可以激活一类叫做Sirtuin的蛋白，并使用线虫、果蝇进行实验，证明白藜芦醇可以延长其寿命。

因为这个“最不可思议”的发现，辛克莱与人联合成立了一家名为Sirtris的公司。2008年，该公司被国际制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购。

但这个投资应该是葛兰素史克最想忘记的痛。短短两年之后，就终止了白藜芦醇研究，原因是抗衰老证据不足，而且还会产生恶心、呕吐和腹泻等副作用。2013年，葛兰素史克彻底关闭了这家公司。因为项目失败，葛兰素史克停止了相关的研究，所有的投资都血本无归。

唯一的赢家是辛克莱，他由此成为美国最具影响力、最受争议的长寿研究专家。他参与了近年来最具影响力的长寿补充剂的研究与推动。

NMN全称为β-烟酰胺单核苷酸。NR（烟酰胺核糖） 是一个更容易被吸收的小分子，进入细胞后转变为NMN。2013年，辛克莱团队在《细胞》杂志发表论文，表明NMN可以在体内转化为NAD+（辅酶I）。

在人体中，NAD+是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与许多重要细胞过程，与能量代谢、糖酵解、DNA 复制等活动都息息相关，可以简单地把NAD+表述为一种能量分子。辛克莱团队用NMN喂食22个月大的小鼠一周后，检查小鼠的线粒体稳态、肌肉健康等指标，发现这些指标恢复到了6个月的水平。

小鼠的一个星期，相当于人类的一岁，所以，这个效果简直就是从80岁的老人返回到了20多岁！

2017年，辛克莱团队继续在《科学》杂志上发文，表明年长的小鼠在补充NMN之后，年长的小鼠细胞修复DNA损伤的能力获得了提高。2018年，辛克莱团队又有了惊人发现：20个月大的小鼠服用两个月NMN后，与空白对照组相比，运动耐力提高了56%到80%。32个月大的小鼠，吃一个月NMN后，跑行时间和距离增加了1.6倍。用了NMN后，年长小鼠毛细血管密度、血流速度和年轻小鼠相似。

头顶着哈佛教授的光环，篇篇论文都是《科学》、《细胞》这些顶级杂志上的巨作，NMN的功效应该可以坐实了吧？

不只是一般人会这么认为，即便是专业的药企也会这么认为。

但他们都遇到了一个无法超越的问题：为什么在动物实验中取得不可思议的成功，到了人体就不行了呢？根源还是在于人和动物的区别。大家其实可以想一下，如果凭借动物实验就能完全预测临床试验的结果，那是不是所有的新药都可以免去临床试验，直接批准使用了呢？

但这款未经人体试验证实的NMN补充剂，很快就推出面市，并在一堆名人加持下迅速走红。2017年，在服用了ChromaDex公司的NR保健品之后，李嘉诚表示“感觉回到20岁”，随即在2017年4月给ChromaDex投资了2500万美元。

《科学》子刊：全球25项烟酰胺核糖补充剂（NR）的“长寿药”临床试验基本无效！

2023年7月底，《科学》子刊《Science Advances》杂志发表了一篇《What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans》（关于烟酰胺核苷补充剂对人体的真正影响是什么？）的研究文章。

来自丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院的Mads V. Damgaard和Jonas T. Treebak教授对2016年以来的25项“NR补充剂”（烟酰胺核苷补充剂）临床试验结果，进行了统一审查，这些临床试验中，甚至包含了这篇文章作者的数项相关临床试验。

作者似乎对自己所从事的研究领域，并不留情面，以“业内身份”，直接给出了颠覆性的结论：这些关于“烟酰胺核苷补充剂NR”的临床试验，几乎没有证据表明存在临床效果！且相关研究者，大多有夸大研究成果、甚至谎报临床试验数据的现象。

在临床试验的注册网站上，可以查到ChromaDex公司产品Niagen所开展的临床试验。其中一些是有关药物动力学的试验，只是为了探索使用剂量。有关治疗的，多与认知功能、神经病变、肥胖者的线粒体代谢、血压等有关，并无任何延长寿命的临床试验。

有一些试验已经完成，但目前并没有报道任何临床试验结果，以证明Niagen对某种疾病有治疗效果，或者可以改善某种人体功能。

丹麦哥本哈根大学的这两位科学家，一直从事烟酰胺核苷抗衰老的研究，他们先后发表了十多篇相关论文。而最新的这篇文章，几乎等于直接宣布了烟酰胺核苷补充剂所谓“抗衰老”的“依据”无效：即市面上销售的烟酰胺核苷补充剂，截至目前没有一个临床试验，可以证明其可以抗衰老与帮助长寿。

这篇文章作者悲观地认为，综合上述所有研究，我们可以得出结论：人类目前的NR试验、特别是与代谢有关的试验，几乎没有具有临床意义的结果。

目前并无证据证明，服用烟酰胺核苷可以抗衰老。它究竟有何好处，仍需进一步研究。但那些打着抗衰老旗号的天价保健品，应当被证明只是智商税的一种。

至少在目前，还没有找到真正的抗衰老的有效方法。

（来源：凤凰网）

03

国产创新药开启脑胶质瘤精准靶向时代

仅仅5个月！北京鞍石生物科技股份有限公司（鞍石生物）的MET抑制剂再下一城！

2024年4月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）公布正式批准北京鞍石生物科技股份有限公司（鞍石生物科技）全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐®，以下简称为伯瑞替尼）用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这是继非小细胞肺癌适应症后，伯瑞替尼在中国获批的第二项适应症，也是我国在脑胶质瘤MET靶向治疗领域首个完全获批的小分子靶向药物。

作为一款高选择性小分子MET激酶抑制剂，伯瑞替尼凭借卓越的疗效和安全性，其肺癌与脑胶质瘤适应症分别于2021年2月和2022年9月先后被NMPA药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种、优先审评，并在2023年11月获批首个适应症，用于治疗MET 14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

仅仅不到半年时间，新适应症的获批，不仅为伯瑞替尼开拓了更广阔的市场空间，同时，作为目前国内首个治疗脑胶质瘤的MET抑制剂，也将此前以手术为主的脑胶质瘤治疗领域带入了精准靶向时代。

一马当先，啃下“硬骨头”

很长一段时间，脑胶质瘤都被看作肿瘤治疗领域一块难啃的“硬骨头”。

胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，恶性胶质瘤5年总生存率（OS）不足10%，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌[1]；胶质母细胞瘤则是其中最常见和最致命的一种类型，不仅恶性程度高，生存预后也更差，基本治疗方案原则上以手术为主，辅以放疗、化疗等，但临床效果往往不尽如人意。

直到近年来，随着基因检测技术的不断发展、完善和应用，脑胶质瘤起源和恶性进展过程中的关键驱动性基因突变逐渐被揭示，靶向治疗被认为是未来脑胶质瘤治疗的新希望。

2021年，《WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（第五版）》更新，强调基于组织病理学和分子病理学的整合诊断，该分类标准纳入了新的分子标志物，并鼓励将更多分子诊断新技术、新方法用于临床[2]。其中也提出MET异常与脑胶质瘤的发生发展密切相关，这一发现在临床诊治上意义重大，而鞍石生物比绝大多数同行更早地发现了这一点。

早在2014年，鞍石生物便携手首都医科大学附属北京天坛医院、北京市神经外科研究所江涛教授团队发现PTPRZ1-MET融合基因（简称“ZM融合基因”）主要存在于既往有低级别病史的胶质母细胞瘤患者中，且是胶质母细胞瘤恶性进展的关键驱动因子，为药物靶向治疗提供了理论依据。

基于此，鞍石生物迅速开展了伯瑞替尼应用于脑胶质瘤适应症的研发工作。2018年，伯瑞替尼治疗脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究结果便已发表在国际顶级期刊CELL杂志，ZM融合基因阳性（部分伴METex14跳突）的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率DCR 达到66.7%[3]。该项研究数据备受关注，为脑胶质瘤的精准诊疗打开了更多思路。

此后“相信成为确信”。鞍石生物继续加码其在脑胶质瘤研究领域上的投入。伯瑞替尼在治疗ZM融合基因阳性IDH突变的WHO 4级星型细胞瘤或有低级别病史的胶质母细胞瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究（FUGEN研究）结果显示：相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为 6.31个月，对照组为3.38个月，降低了48%的死亡风险，可显著改善患者生存[4]。

“我们要打造的是脑胶质瘤的First-in-class产品。”2024年，这一目标随着伯瑞替尼新适应症的获批得以实现。虽然MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一，目前在全球范围内共五款MET抑制剂获批，但除伯瑞替尼外均只针对NSCLC患者。

一场既稳又专的胜利

不论临床专家还是业界投资人，讨论到伯瑞替尼几乎离不开的一个词便是“转化医学”。鞍石生物创始人、董事长兼CEO石和鹏博士认为：“这是一款由中国临床专家发现致病基因，并由中国创新药企业负责转化的典型基础科研转化案例。”

虽然近年来中国创新药已经进入新阶段，取得的成绩也有目共睹，但科研转化仍是创新的薄弱环节。鞍石生物为什么能够获得“胜利”？

首先，得益于鞍石生物始终坚持“解决真正的临床需求”为理念。2012年，鞍石生物开始创业，当时正是中国创新药研发的萌芽时期。后来，国内很多Biotech经历了从“讲故事”获得大额融资的高光时刻，到同质化研发泛滥的漫漫寒冬。

这一过程中，鞍石生物始终坚定着三点：一是能否真正解决临床需求，二是靶点是否得到充分验证，三是小分子的成药性，“比起讲故事，我们更看重帮助患者。”

因此，鞍石生物坚定地选择了一条难而正确的路，将伯瑞替尼的临床转化成果聚焦于脑胶质瘤这一全球最难治且只有较少研发者参与的适应症上，最终由国内基础科研成功转化为脑胶质瘤First-in-class药物。

伯瑞替尼的“胜利”也充分证明了，临床医生携手创新药企推进转化医学的模式在中国是完全走得通的。

其次，除了坚定的信念和初衷，鞍石生物在公司战略定位和战略布局上同样下足了功夫。从成立伊始，鞍石生物便看准脑科学研究的突破，“未来潜力是巨大的。”

据世界卫生组织的统计，脑相关疾病是所有疾病里社会负担最大的，占28%，超过了心血管疾病和癌症[5]。从顶层设计方面，我国不断加大对脑部疾病研究的投入。

2021年，国家科技部网站正式发布科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目，国家拨款经费预计超过31.48亿元[6]。这也标志着酝酿6年多的“中国脑计划项目”正式启动。

因此，脑疾病药物这一隐秘的领域也迅速成为“兵家必争之地”，定位准、站位高的鞍石生物，依托既稳又专的战略布局，不仅站在了行业前列，也收获了一众投资机构的青睐。2023年12月28日，鞍石生物完成了B轮10亿元人民币融资。本轮融资由国投招商和IDG资本联合领投，燕创集团、凯辉基金跟投，现有股东贝恩资本继续追加投资。

鞍石生物“逆势而上”的融资，足以证明其基于科学创新的核心竞争力和战略布局能力。有了穿越寒冬的资本，鞍石生物才能继续加固自身的“护城河”。鞍石生物在开拓伯瑞替尼和安达替尼两款药物双靶联合的广泛场景的同时，积极推进在研管线的临床试验，加快潜在化合物的筛选，增加“研发体系厚度”。

同时，鞍石生物也从未放弃打造自己的商业化造血能力。在团队成立伊始，石和鹏博士便用当企业家而不是科学家的创业思维来要求自己，“创新药企发展的每一个环节都不能躲避。”鞍石生物瞄准了自建商业化队伍的目标。

随着2023年11月伯瑞替尼NSCLC适应症上市获批，鞍石生物已经建立了一支由来自国内外优秀制药企业的业务精英组成的商业化团队，覆盖全国25个省份、近千家医院，以及数百家商业公司和零售终端。

除国内的商业化活动外，鞍石生物同时在紧锣密鼓地布局“出海”。2022年8月，伯瑞替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格（Orphan Drug Designation, ODD）。目前，鞍石生物正在大力推动中美双申报的进程。

“商业化是创新药企发展过程中必须跨过的鸿沟，跨过去就一定能成为我们的核心竞争力。”凭借优秀的创新研发实力、高效的执行效率和深远的管线布局战略，鞍石生物有信心筑牢自身的“护城河”，持续推出更多具有临床先进性的创新产品，并将在商业化阶段获得更大的成功。

（来源：E药经理人）

04

自闭症多动症或与肠道菌群有关

在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学、瑞典林雪平大学等全球多个研究机构的科研团队揭示了婴幼儿时期肠道菌群失调与日后自闭症、多动症(ADHD)等神经发育障碍疾病的关联。相关研究结果发表在2024年4月11日的Cell期刊上，论文标题为“Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders”。

这项开创性的前瞻性研究着重考察了新生儿肠道菌群构成及其与其他多种影响儿童神经系统发育的因素间的关系。这些研究人员发现了许多似乎与未来神经系统发育障碍（如自闭症谱系障碍、多动症、交流障碍和智力障碍）有关的生物标志物。

论文通讯作者、佛罗里达大学微生物学与细胞科学系教授Eric W Triplett说，“这项研究的难能可贵之处在于，这些生物标志物在孩子出生时就能在脐带血中发现，或者在孩子一岁时的粪便中发现，这比诊断结果早了十多年。”

该研究是瑞典林雪平大学由Johnny Ludvigsson教授引领的ABIS（All Babies in Southeast Sweden, 即瑞典东南部所有婴儿）项目的一部分。研究团队对1997年至1999年间出生的逾16000名儿童进行了从出生直至他们二十多岁的长期追踪，这批儿童群体具有普遍代表性。在这些儿童中，有1197名儿童（约占7.3%）被诊断为自闭症谱系障碍、多动症、沟通障碍或智力障碍。通过对儿童成长过程中的多次采样调查，研究者们挖掘了大量的生活习惯和环境影响因素。

对于部分儿童，研究者们分析了他们在一周岁时脐带血中的成分以及粪便样本中的细菌组成。Ludvigsson说，“我们在这项研究中发现，患自闭症或多动症的儿童和不患自闭症或多动症的儿童在出生后第一年的肠道菌群就存在明显差异。我们发现，这与一些影响肠道细菌的因素有关，比如在孩子一岁期间接受抗生素治疗，这与患这些疾病的风险增加有关。”

在出生后第一年反复发生耳部感染的儿童，在以后的生活中被诊断为发育性神经障碍的风险会增加。罪魁祸首很可能不是感染本身，研究人员推测这可能与抗生素的使用有关。

研究结果显示，肠道中柠檬酸杆菌(Citrobacter)的存在或粪球菌(Coprococcus)的缺失都可能导致儿童未来患上神经发育障碍的风险增大。可能的解释是，抗生素治疗可能破坏了肠道菌群平衡，间接引发了神经发育障碍。过往研究已证明，抗生素治疗可能破坏肠道微生物群落，进而增加罹患与免疫系统相关疾病（如1型糖尿病和儿童风湿病）的风险。

论文第一作者、佛罗里达大学Triplett团队助理科学家Angelica Ahrens解释道：“粪球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)似乎具有一定的保护作用，它们与粪便中一些关键物质如维生素B和神经递质前体分子密切相关，这些物质在大脑信号传导中扮演着至关重要的角色。总的来说，我们在后期被诊断为神经发育障碍的儿童体内观察到了这些有益菌群的减少。”

这项研究还证实，如果父母吸烟，孩子患发育性神经病的风险就会增加。相反，母乳喂养则显示出保护效应。

在儿童出生时采集的脐带血中，研究者们采集并分析了多种内源性代谢物——如脂肪酸和氨基酸，同时检测了包括尼古丁和环境毒素在内的外来有害物质含量。他们对比了27名确诊自闭症儿童与同等数量未被诊断出自闭症儿童的脐带血样本，发现后续被确诊为自闭症的儿童其脐带血中几种重要脂肪酸含量偏低，其中包括生成具有抗炎作用并对大脑健康至关重要的ω-3脂肪酸所需的亚麻酸(linolenic acid)。此外，同一组儿童体内全氟多氟烷基物质(PFAS)的含量也高于对照组，PFAS是一组常用于阻燃剂的物质，已被证实对人体免疫系统有多种不良影响，可通过饮用水、食物和吸入的空气进入人体。

目前还不能确定本研究在瑞典儿童身上发现的关联性是否可以推广到其他人群，这些问题还需要在其他群体中进行研究。此外，肠道菌群失衡究竟是诱因还是由饮食、抗生素等内在因素引发的结果，也是有待明确的议题。

虽然这项研究尚处于起步阶段，还需更多后续研究予以深化，但其揭示了诸多未来神经发育障碍的生物标志物在婴幼儿时期即可显现，这无疑为今后制定筛查方案和实施长期预防策略提供了宝贵的理论依据和实践可能。

（来源：生物谷）

—The End—