从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-遗传性SDH缺陷型肾细胞癌

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根据《Semin Diagn Pathol》杂志发表的遗传综合征相关肾细胞癌综述，本期开始，我们编译介绍捷克查理大学病理专家Rogala和美国波士顿塔夫茨大学病理专家周敏撰写的遗传性SDH缺陷型肾细胞癌相关内容。

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简介

琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase,SDH）是位于线粒体内侧膜的酶复合物，是由四个亚基SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和一个SDHA共价结合所需的装配因子SDHAF2构成。这四种亚基及装配因子都由相应的常染色体基因编码；该复合体在功能方面，是三羧酸循环和电子传递链中有氧呼吸相关的酶。编码上述复合体任意成分的基因双等位失活(几乎总是发生于种系突变的情况下)，可导致整个复合体的功能缺失、SDHB亚基降解，相应免疫组化检测中着色缺失。

SDH缺陷型肿瘤最常见为SDH缺陷型嗜铬细胞瘤/副节瘤，其次为SDH缺陷型胃肠道间质瘤和SDH缺陷型肾细胞癌，此外还有罕见的SDH缺陷型垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤和肺软骨瘤。这类肿瘤在形态学上和相应的非SDH缺陷型肿瘤有所不同。此外，绝大多数SDH缺陷型肿瘤都是发生于SDH基因之一种系突变的情况下、或者发生于SDHC基因表观遗传学事件(启动子超甲基化)的情况下。由于散发性SDH缺陷型肿瘤极为罕见，因此确诊为SDH缺陷型肿瘤应视为综合征的强有力证据。这种情况下，SDHH免疫组化可以作为SDH基因突变的可靠替代标记，并可因此而强力提示综合征。

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SDH缺陷肿瘤综合征的临床及遗传学特征

SDH缺陷肿瘤综合征是一组由SDH缺陷肿瘤构成的综合征。以往曾被称为遗传性副节瘤-嗜铬细胞瘤综合征1型(PGL1)、2型、3型、4型、5型，各自与SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHCB、SDHA种系突变有关。该综合征还包括Carney-Statakis综合征，即同时存在副节瘤和胃肠道间质瘤，具体与SDHB、SDHC、SDHD的种系突变有关；不过这一命名已不再建议应用。Carney三联征也是一个系统性病变，但并非遗传性，与SDHC的表观突变有关，具体包括了SDH缺陷型胃肠道间质瘤、SDH缺陷型副节瘤、肺软骨瘤。

该综合征的临床表现来说，在副节瘤/嗜铬细胞瘤、垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤则和肿瘤所在部位、肿物相关症状、生化状态(活动性、静息性)有关。遗传表型和病理表现之间存在显著相关性，具体如某些突变更多见于某些肿瘤、或某些突变更多见和特殊部位的肿瘤相关。SDH缺陷综合征的临床及遗传学特征详见表1。

表1.SDH缺陷综合征的临床及遗传学特征

尽管SDH缺陷型肿瘤综合征的遗传模式为常染色体显性，但也有个别因素会影响对其识别。首先，SDHD突变和SDHAF2突变的病例中，是由于母体印迹、遗传自父亲；这就会导致提示系统性病变的家族史常出现缺失。第二，外显率高度不一，具体来说，SDHD和SDHB突变的外显率最高，其次为SDHC突变，而SDHA突变的外显率极低。第三，该综合征中的不同类型肿瘤发生时间会有较大变化，从间隔数年到数十年都有可能。第四，已知SDH突变携带者可发生副节瘤/嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤、肾细胞癌、垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤之外的肿瘤，具体如甲状腺乳头状癌、类癌、室管膜瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、骨及软组织的肉瘤、B细胞淋巴瘤、结肠癌。这些肿瘤似乎是因为密切随访而偶见的，且与SDH缺陷无关。不过，SDH缺陷谱系之外的肿瘤也可能会导致初诊中出现误判而排除了SDH缺血性肿瘤综合征的可能。

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综合征及散发性肿瘤在临床表现和预后方面的差异

由于散发性的SDH缺陷型肾细胞癌极为罕见，因此综合征型和散发性SDH缺陷型肾细胞癌的临床病理差异无法比较。不过，病理医师越来越了解SDH缺陷型肾细胞癌，可识别出越来越多病例，因此会对其分子机制、临床病理特征有更新的认识。

相比经典型肾细胞癌来说，低级别的SDH缺陷型肾细胞癌预后好，但转移风险高达11%。存在任何高级别特征，都会提高转移的风险、甚至高达70%，具体如形态学变异、凝固性坏死、肉瘤样转化。晚期转移并不少见，但还不清楚到底是源于已切除的肾细胞癌、还是源于同时存在而未取到的多灶性/双侧性肿瘤。不过，对于这类患者的终生长期随访，不仅仅是为了肾脏肿瘤的早期检出和治疗，也是为了检出非肾的综合征相关肿瘤。

来源：华夏病理网

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