董广彬课题组JACS：利用Pd/NBE共催化实现1,2-氮硼烷的多官能团化

导读

近日，美国芝加哥大学（University ofChicago）董广彬课题组利用钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化，模块化的实现了1,2-氮硼烷的C3和C4双官能团化。反应中C2位酰胺基取代的降冰片烯的使用是实现此转化的关键。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容一系列不同的亲电试剂和亲核试剂。该反应可以进行规模化合成并可以通过后期官能团化实现包括六取代1,2-氮硼烷在内的一系列1,2-氮硼烷衍生物的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.4c01582。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

1,2-氮硼烷是苯环的芳香电子等排体之一，其用BN单元代替了苯环的CC单元（Figure 1）。由于BN所诱导出的极化性质，使1,2-氮硼烷在药物化学中展示出更佳的水溶性和生物利用度。虽然1,2-氮硼烷在药物化学和材料化学中具有重要的应用价值，但实现多取代（5-6取代）1,2-氮硼烷的合成具有极大的挑战性。Braunschweig课题组通过硼烷的扩环或炔和亚氨基硼烷的环化实现了六取代1,2-氮硼烷的合成，但所兼容的取代基极其有限。此外，利用1,2-氮硼烷的后期官能团化可以实现其结构多样性（Scheme 1A）。近期，董广彬课题组发展了利用简单易得的环丙基亚胺或酮作为起始原料，实现了1,2,6-三取代1,2-氮硼烷的模块化合成（Scheme 1B）。最近，美国芝加哥大学（University ofChicago）董广彬课题组基于长期以来对Catellani反应的研究兴趣，利用Pd/NBE共催化实现了1,2-氮硼烷的C3,C4双官能团化，并通过后期官能团化实现了六取代1,2-氮硼烷的合成（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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作者首先以3-碘-1,2-氮硼烷2a为底物，邻溴苯甲酸甲酯为亲电试剂，苯乙烯为亲核试剂对反应进行了尝试。当使用2a(0.10 mmol), 2-溴苯甲酸甲酯 (0.10 mmol), 苯乙烯 (0.105 mmol), Pd(TFA)2 (0.01 mmol), BrettPhos (0.02 mmol),N1(0.20 mmol),A1(0.01 mmol), K2CO3 (0.40 mmol), toluene/DME (0.1 M, 0.5 mL: 0.5 mL)，120 °C，18 h，可以以71%的1H NMR产率得到C3,C4双官能团化产物3aa（Table 1，entry 1）。

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在得到了最优反应条件后，作者对底物范围进行了考察（Table 2）。首先，作者对不同的烯烃偶联配偶体进行了测试。一系列含有给电子、中性以及吸电子官能团的苯乙烯衍生物均可顺利实现转化，以50-73%的产率得到所需的产物3aa-3ae。2-乙烯基萘和4-乙烯基吡啶也可兼容，分别以40%和47%的产率得到3af和3ag。此外，含有环状或线性烷基的烯烃同样可以参与转化，但产率相对较低(3ah，32%；3ai，33%)。一系列迈克尔受体，如丙烯酸酯(3aj，62%)和丙烯腈(3ak，40%)，均可有效的参与偶联。值得注意的是，乙烯基邻二甲酰亚胺同样可以参与转化，以48%的产率得到3al。这也是首次将乙烯基邻二甲酰亚胺用于Pd/NBE催化来实现原位淬灭。此外，不同取代的芳基溴亲电试剂同样可以顺利实现转化，以15-68%的产率得到相应的产物3am-3ap。除了使用芳基卤为亲电试剂，烯烃为亲核试剂以外，作者还尝试了其它双官能团化试剂的兼容性。实验结果表明，利用此策略还可以分别实现原位氢化、胺基化和炔基化，以27-59%的产率得到相应的双官能团化产物3aq-3as。值得注意的是，当使用烷基亲电试剂参与反应时，可以实现邻位的烷基化，以28%的产率得到3at。此外，1,2-氮硼烷的氮原子上可以兼容对氟苯基、对氯苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基等基团，以57-73%的产率得到3b-3f。重要的是，当氮原子上不连有取代基时，仍可以以55%的产率得到3g。最后，作者对C6取代的兼容性进行了考察。包括噻吩、各种取代的芳烃以及环烷基等均可兼容，以44-73%的产率得到产物3h-3m。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明此转化的实用性，作者进行了规模化合成实验以及产物的合成转化。在克级规模下，使用2a为起始原料（1g），仍可以以51%的产率得到产物3aa（613 mg）（eq 1）。此外，当使用产物3ar与Br2反应时，意外的得到了在均三甲苯处溴化的产物4ar’。而在NCS存在下可以优先实现C5氯化，以84%的产率得到4ar（Scheme 2A）。除此之外，3c还可以通过水解以及还原分别以98%和86%的产率得到4c和5c。而5c则可以通过Dess−Martin氧化和铑催化的脱羰过程以两步64%的产率得到6c（Scheme 2B）。有趣的是，产物3ai可以在Pearlman催化剂[Pd(OH)2/C]存在下实现烯烃的氢化，以96%的产率实现了C3烷基化产物4ai的合成（Scheme 2C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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总结

董广彬课题组发展了首例Pd/NBE共催化1,2-氮硼烷的C3,C4双官能团化反应。反应中C2位酰胺基取代的降冰片烯的使用是实现此转化的关键。此反应的发展可以填补1,2-氮硼烷 C4位官能团化的空白，同时还可以实现六取代1,2-氮硼烷的合成。该反应可以进行规模化合成，并具有良好的底物适用性和官能团兼容性，为多取代1,2-氮硼烷类似物的合成提供了新策略。

文献详情：

Shinyoung Choi , Guangbin Dong * . Rapid and Modular Access to Multifunctionalized 1,2-Azaborines via Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis. J. Am. Chem. Soc. ,2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c01582.

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