阿尔茨海默病风险降低70%？最新研究发现这些人健康长寿的关键

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病。携带APOE-ε4等位基因的人群发病风险尤其高。研究显示，当携带一个拷贝的APOE-ε4时，患病风险增加2-3倍，而携带两个APOE-ε4时，患病风险提高8-12倍。然而，有些人虽然携带着两个APOE-ε4等位基因，却仍然没有患上阿尔茨海默病，他们身体里似乎天生对阿尔茨海默病具有“抵抗力”。日前，哥伦比亚大学科学家领衔的研究团队，从这些老人身体中发现了保护他们免于患上阿尔茨海默病的原因。研究人员表示，这一发现可能带来预防和治疗阿尔茨海默病的新靶点。

在这项研究中，科学家们对数百位携带两个APOE-ε4，年过七旬却仍然身体健康的老人的DNA序列进行了分析。他们发现，这些老人的DNA中经常携带与细胞外基质（ECM）信号通路相关的基因变异。其中编码纤连蛋白（fibronectin）的FN1基因上的一个名为rs140926439的罕见变异经后续研究验证，在携带两个APOE-ε4等位基因的人群中，将阿尔茨海默病的发病风险降低了71%，能够推迟发病时间长达3.37年。为什么FN1基因上的这个变异能够起到抵抗阿尔茨海默病的作用？

FN1基因编码的纤连蛋白是ECM中的常见成分，在大脑中它在血脑屏障（BBB）组织中少量表达，但是在阿尔茨海默病患者中，BBB中的纤连蛋白表达水平显著增加。在这项研究中，科学家们也发现，携带的APOE-ε4的拷贝数越多，BBB中纤连蛋白的水平也越高。不过，携带FN1基因的rs140926439变异的老人大脑BBB的纤连蛋白水平并没有显著提高。因为BBB是调节大脑稳态的关键屏障，研究人员推测BBB中纤连蛋白的水平可能与调节大脑中淀粉样蛋白的沉积相关，而淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑中的标志性特征之一。

图片来源：123RF

为了验证这一假说，研究人员在斑马鱼的阿尔茨海默病模型中敲除了人类FN1基因的同源基因。他们发现，敲除这一基因的斑马鱼清除淀粉样蛋白的能力显著提高，负责清除淀粉样蛋白的小胶质细胞活性增强，与阿尔茨海默病患者的胶质增生（gliosis）相似的病理性变化也有所减少。对rs140926439变异的进一步分析显示，这一变异可能导致纤连蛋白失活或者功能受损。基于这些证据，研究人员认为，FN1基因的rs140926439基因突变可能通过让纤连蛋白失活，减少纤连蛋白在BBB的沉积水平，并且激活小胶质细胞活性，从而让大脑清除淀粉样蛋白的能力增加，达到预防阿尔茨海默病发生的效果。

▲FN1基因罕见突变降低携带者阿尔茨海默病发病风险的作用机制图示（图片来源：参考资料[2]）

研究人员表示，虽然这个基因突变源于对携带APOE-ε4等位基因人群的分析，但是这一基因突变的作用可能对更为广泛的人群有影响。已有研究显示，无论是否携带APOE-ε4等位基因，认知能力正常的人群和阿尔茨海默病患者BBB的纤连蛋白沉积水平都有显著区别。靶向降低纤连蛋白沉积水平的疗法可能对携带其它类型APOE等位基因的人群同样有效。

基于人类遗传学研究发现的靶点进行新药开发在历史上已经有成功的先例。比如治疗心血管疾病的重要靶点PCSK9源于在2003年，研究人员发现在PCSK9基因中出现的突变会导致PCSK9蛋白的表达升高，并且推动低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的上升，导致家族性高胆固醇血症（FH）的发生。之后不久，另一个研究团队报告在少数人中存在自然存在抑制PCSK9表达的基因突变。这些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病发病率显著下降，而且没有显示出其它的不良作用。

针对这一靶点的抗体疗法和RNAi疗法已经获得美国FDA的批准上市，口服小分子疗法和永久降低PCSK9蛋白表达的基因编辑疗法也已经进入临床开发阶段，并展现出积极的效果。

期待这项研究中发现的阿尔茨海默病新靶点在后续研究中获得进一步验证，促进创新疗法的开发，早日造福更多患者。

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参考资料：

[1] Newly Found Genetic Variant Defends Against Alzheimer’s Disease. Retrieved April 12, 2024, from https://www.cuimc.columbia.edu/news/newly-found-genetic-variant-defends-against-alzheimers-disease

[2] Bhattarai et al., (2024). Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica, https://doi.org/10.1007/s00401-024-02721-1

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