多肽-偶联药物(PDC)好做吗？前世今生、结构设计、上市/临床、应用

ADC是抗体-药物偶联体的简称。它的出现跨时代地提高了药物投递到靶细胞的精确性。但其挑战自诞生之日起也一望而知：

第一，由于ADC偶联的抗体太大，药物无法进入细胞，只能在胞外空间施展作用，或者只能依赖个别的胞吞作用进入细胞。如果实在不能进入细胞，ADC就只能通过胞外诱导靶细胞死亡来达到效果。

第二，为了保证药物投递的精确性，必须靶细胞特异性抗原，然后再制备单克隆抗体。制备难度较大。

第三，在制造ADC的过程中，由于抗体太大，活性基团太多，很难把药物精准地偶连到理想的位置上。

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多肽-药物偶联物的问世

PDC（peptide-drug conjugate，多肽-药物偶联物）。PDC的思路出奇的简单：ADC的问题都是因为抗体蛋白太大了。如果能改小，甚至能自己合成多肽，问题就简单多了。

多肽的合成早已被攻克，但早期用天然氨基酸合成的多肽很容易被体液中的蛋白酶降解。研究者于是加入了人工氨基酸。这样的好处有三点：

一，大大降低了多肽被水解的概率，提高了存活率；

二，通过设计人工氨基酸，可以精确地控制多肽的溶解度；

三，可以指定连接药物的位点、种类和数量。

精确设计的PDC有多好用呢？

一个经典案例是：一种特异性针对蛋白水解通路的PDC（proteolysis targeting chimera, PROTAC）可以携带E3泛素连接酶抑制药物，进入细胞，找到那条通路，像黑客般把整个通路按自己的意思操控，而不伤及其他通路和细胞的存活。这比起动辄只能杀死整个细胞的ADC来说当然又进了一大步。

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多肽-药物偶联物的设计

PDC好做吗？

如果已经有药用价值的小分子，却无法到达靶细胞或者靶通路，那么就根据靶细胞来设计靶向设计多肽。反过来，如果已知一种多肽有极高的靶向特异性，那么可以根据其靶点设计和它搭档的药用小分子，使其帮助多肽克服自身的局限性。

多肽-药物连接的方法有很多，我们通常从多肽的活性中心入手。药物可以尝试着连接在半胱氨酸的巯基、或者赖氨酸、酪氨酸、或者人工氨基酸的侧链基团上。当然，这种情况下高通量的“预测-试错-改进”循环实验是不可避免的。

图1

更时髦的PDC甚至发展出了机械臂，那就是在多肽和药物之间连上一条分子胳膊。有了胳膊的连接，多肽和药物之间就有了各自活动的一点空间。这不仅能使PDC同时连接两个较大较远的靶蛋白，也可以对抗病原体产生的抗药性突变：当多肽或者药物的结合位点发生突变的时候，由于胳膊的缓冲，胳膊的另一端还能牢牢抓住需要结合的靶蛋白（图一）。

图2：上：单个药物（红色）无法应对靶蛋白（绿色）抗药性突变。下：蛋白-药物偶联体（蓝色-红色）有效应对抗药性突变。

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目前上市的PDC

目前，全球拥有多款PDC药物实现上市，但大多用于诊断性用途，仅有三款PDC用于治疗性用途。

Lutathera是全球第一款PDC上市药物，也是一种肽受体放射性核素治疗药物（RDC）， 2018年，FDA批准其用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。

2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。

2021年2月，FDA批准了Oncopeptides公司Pepaxto的上市，是全球第一款上市的靶向氨肽酶类的PDC药物。联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。不过由于一系列原因，Pepaxto被FDA光速批准后又光速撤回。

图3：FDA批准的抗癌PDC集合：A. Lutathera. B. Pepaxto. C. Pluvicto3

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多肽-药物偶联物的广泛应用

目前全球大多数PDC药物处于临床前阶段，但各种重大疾病它都来插上一手。目前PDC类药物主要分为以下几类：

1.抗病毒药物

抗HIV类PDC药物主要的作用位点在细胞表面受体，思路是阻断HIV进入细胞（图二）。登革病毒入侵细胞后需要蛋白水解酶系统将打包好的病毒蛋白（DENV）解压缩。PDC类药物主要被开发作用于这个水解酶系统。

表1：三类抗HIV PDC

在第三类药物的研发过程中，研究者还进一步实验了多肽和药物之间聚乙二醇手臂的长度。当聚合度为4和8时，需要1.11和1.52nM的药物剂量来阻断HIV。而聚合度为12和24时，仅需要0.35和0.12nM的药物就可以完成阻断。接下来的修饰包括将药物的多肽，即P52的部分替换成了一个不仅可以识别CCR5，本身又能抗HIV感染的蛋白SP22（图4C）。这样一来，多肽-药物偶联物的两个部分就都起到了对HIV病毒的双重抑制。它的效果被证明远优于经典的恩夫韦肽（Enfuvirtide）。

图4：A.B.C三类抗HIV PDC。左至右分别为结构及分子药理。

2.抗菌药

抗菌PDC的主要使命是结合其他抗生素一起对抗细菌的抗药性突变，或者直接搭载抗生素绕过已经有抗药性的细菌防御系统。PDC抗菌药对革兰氏阴性菌的疗效有较大改善。目前主要的研究集中在多肽与万古霉素（vancomycin）的偶联（图5）。

表2：三类万古霉素PDC

图5：A.B.C三类万古霉素偶联的抗菌PDC。左中右分别为结构，分子药理和药物活性基团。

3.抗神经退行药物

主要有偶联乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏（Galantamine）的PDC，用于治疗阿尔茨海默症。有偶联水溶性维生素E（Trolox），用于对抗淀粉样蛋白沉积的PDC。有利用脂筏结构的beta-分泌酶（β-Secretase）抑制剂PDC。还有偶联hD2/3多巴胺受体拮抗剂的PDC。

表3：抗神经退行性疾病PDC的主要变体

4.抗疼痛药物

主要有控制G蛋白偶联受体（GPCR），μ-和κ-阿片受体（MOR，KOR）通路的PDC。

5.抗炎症药物

主要有桦木酸-多肽偶联药用于抗菌、抗癌、抗炎、抗疟疾治疗。甲氨蝶呤类偶联药用于关节炎治疗。以及β-Carboline类偶联药物用于缺血/再灌注损伤。

表4：抗疼痛和炎症PDC的主要变体

参考文献：

[1] Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Trevor T. Dean, Juliet Jelú-Reyes, A’Lester C. Allen, and Terry W. Moore. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661. [2] Wang, C.; Wang, H.; Wang, X.; Sun, L.; Wang, Q.; Li, Q.;Liang, R.; Dou, D.; Yu, F.; Lu, L.; Jiang, S. Multitargeted Drug Design Strategy for Discovery of Short-Peptide-Based HIV-1 Entry Inhibitors with High Potency. Eur. J. Med. Chem. 2023, 252, No. 115294. [3] A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions [4] Wu, Mo & Huang, Wei & Yang, Nan & Liu, Yanyong. (2022). Learn from antibody–drug conjugates: consideration in the future construction of peptide-drug conjugates for cancer therapy. Experimental Hematology & Oncology. 11. 10.1186/s40164-022-00347-1.

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