一文掌握胆道恶性肿瘤的临床、病理与分子学诊断

*仅供医学专业人士阅读参考

时隔7年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会再度更新《胆道恶性肿瘤（BTC）：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》[1]，发表于Annals of Oncology。该指南基于现有证据及多学科专家意见，内容覆盖临床和病理诊断、分期和风险评估、治疗和随访。本文将聚焦BTC的临床、病理学和分子生物学诊断，以飨读者。

一、临床诊断

由于各亚型的BTC均有特定的临床及分子特征，需进行个体化的检查和对并发症，包括胆道梗阻的评估，故而明确BTC[肝内胆管癌（iCCA）、胆道癌（pCCA）、肝内（dCCA）或远端胆管癌（GBC）]的解剖位置尤为重要。应根据ICD11标准对胆道肿瘤进行分类。下表已详细列出首诊时推荐检查项目，可供参考。

表1 BTC诊断及分期的推荐检查项目

ERCP，内窥镜逆行胰胆管造影术；PTC，经皮肝穿刺胆管造影术；NGS，下一代测序；EUS，超声内镜；pCCA，肝门部胆道癌；dCCA，远端胆管癌；GBC，胆囊癌；MRCP，磁共振胰胆管造影；MRI，磁共振成像；CT，计算机断层扫描；PET，正电子发射断层扫描。

应通过血液检查评估肝功能，并评估是否存在与潜在肝脏或胆道炎症或损伤相关的疾病，包括HBV和HCV感染，非酒精性肝病（非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎）或自身免疫性疾病如炎症性肠病、PSC或原发性胆汁性胆管炎的危险因素。对于所有BTC，均需要进行胸部、腹部和盆腔的横断面成像以及肝脏的多期成像，以评估原发疾病的范围和转移情况。

二、病理学诊断

在进行任何非手术治疗前，都应通过穿刺活检来进行病理诊断。对于可接受根治性手术的局部肿瘤患者，可通过手术获得病理诊断。对于非肿瘤性肝组织，也应进行潜在肝病评估。对于因p/dCCA导致胆道梗阻且无导管外转移的患者，PTC或ERCP引导下活检优于胆道细胞刷检，应尽可能进行以确保有足量组织用于病理诊断和分子分析。EUS引导下细针穿刺或活检（FNA或FNB）可用于获取区域淋巴结（如肿大）或原发肿瘤的活检组织，视乎其位置；如果PTC或ERCP引导下活检结果为阴性或不确定，则可考虑进行EUS引导下细针穿刺或活检。已有肿瘤沿FNA针道播散的病例报道，但具体风险水平尚未明确（虽然似乎较低）。因此，对于潜在可切除肿瘤患者，通过包括EUS在内的任何经腹腔途径进行的原发肿瘤活检，应在多学科团队决策后推进。

三、分子生物学诊断

CCA，尤其是表现为小导管组织学的iCCA，因可治疗靶点较多而建议对适合全身治疗的晚期患者进行分子特征分析。与单基因检测相比，以下一代测序（NGS）对多个基因进行平行测序更优。NGS可在福尔马林固定和石蜡包埋的肿瘤组织上进行，适用于组织活检。如没有足量肿瘤组织进行NGS，也可考虑使用无细胞循环DNA进行液体活检。

目前，基因检测组合应包含异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、人表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）和BRAF各自的编码DNA区域（靶区）以检测热点突变，但药物靶点和预测性生物标记物的快速发展或需要更为全面的基因检测组合。在基于组织的检测中，涉及成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）和神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因的基因融合最好能在RNA水平上进行检测。理想情况下，这种方法应与平行DNA检测相结合，以识别主要涉及FGFR2第17和18号外显子的断点。基于DNA和RNA的NGS检测最好都采用杂交捕获或锚定多重PCR技术。

微卫星不稳定性（MSI）状态可通过免疫组织化学（IHC）检测来推断，以评估肿瘤组织中DNA错配修复蛋白MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物（MSH）2、MSH6和PMS1同源物2（PMS2）的表达情况。另外，还可使用基于DNA的检测方法来分析微卫星的组成和长度。首选技术（如NGS、RNA测序、IHC）取决于检测靶点和可用检测样本（如组织或循环肿瘤DNA）。强烈建议与分子病理学家或分子肿瘤委员会讨论。

血清碳水化合物抗原（CA）19-9是一种非特异性标记物，在BTC和其他胃肠道恶性肿瘤患者，以及胆道梗阻等非恶性情况下均可升高。虽不能诊断BTC，但CA19-9水平的明显升高与预后较差有关，且该标记物还可用于评估治疗效果。值得注意的是，普通人群中有10%的人Lewis血型抗原阴性（a-、b-）而无法产生CA19-9，CA19-9不能用于对此类患者的随访。

四、建议

• BTC应根据ICD11标准进行分类。[III，A]

• 在进行任何非手术治疗前，应进行穿刺活检以行病理诊断和分子特征分析。[III，A]

• 对于无导管外转移的d/pCCA患者，应行PTC或ERCP引导下活检以获取足量组织，用于病理诊断和分子特征分析。[III，A]

• 根据部位不同，可选择EUS引导下FNA或FNB以获取肿大的区域淋巴结活检组织，或在ERCP引导下活检呈阴性或不确定时，获取肿瘤活检组织。[II，B]

• 建议对适合全身治疗的晚期肿瘤患者进行分子分析。[I，A]

• CA19-9升高与较差预后相关，可用于评估对治疗的反应。[III，C]

参考文献：

[1]Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-140. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.506

审批编号 CN-131478 过期日期 2024-12-31

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