大咖开讲啦 | 陈知水教授：“悉”望守护者——MPA类药物在肝移植受者中的应用

前言

随着器官移植技术的进步，人们对提高肝移植存活率的要求越来越迫切，长期免疫抑制管理的优化是延长移植物和受者生存期的关键。霉酚酸（MPA）类药物是基础免疫抑制的重要组成部分，是肝移植受者的首选免疫抑制基础药物之一，已在移植领域应用二十余年[1]。肝移植术后如何规范化应用MPA类药物？本期《大咖开讲啦》特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院的陈知水教授答疑解惑，详细分享MPA类药物在肝移植受者中的应用，以飨读者。

陈教授表示，在初始免疫方案中，MPA联合他克莫司（TAC）的免疫抑制方案占75%，可见MPA 类药物是广泛应用于肝移植受者的基础免疫抑制方案[2]。美国移植受者科学注册系统研究显示，与二联方案（TAC＋糖皮质激素）相比，三联免疫抑制方案（吗替麦考酚酯[MMF]＋TAC＋糖皮质激素）可明显提高受者存活率（81.0% vs 77.0%）和移植肝存活率（76.4% vs 72.9%），并降低急性排斥反应（AR）发生率（29.0% vs 33.4%）[3]。《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023 版）》（以下简称新版共识）指出，MPA类药物是肝移植受者基础免疫抑制方案的组成部分，建议长期使用，且不增加心血管疾病和慢性肾脏病（CKD）风险[1]。

肝移植术后早期MPA类药物的应用

新版共识建议肝移植受者术后使用MPA＋钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联用或不联用糖皮质激素的联合用药方案作为基础免疫方案，对于免疫高风险或伴急性肾损伤人群使用白细胞介素-2受体拮抗剂（IL-2RA）诱导，并延迟使用低剂量CNI [1] 。陈教授指出，早在2019年，亚洲肝移植网络组织发表的肝移植免疫抑制剂指南也建议，无论受者的肾功能如何，MPA联合低剂量CNI既能保护受者肾功能又不会增加排斥反应发生率 [4] 。一项纳入195例肝移植受者的多中心随机研究显示，低剂量TAC与MMF联用可降低肾功能不全的发生和移植物排斥反应的风险 [5] 。另一项纳入517例肝移植受者的ReSpECT研究显示，采用达利珠单抗诱导＋低剂量延迟TAC＋MMF＋糖皮质激素的免疫抑制方案能明显降低急性排斥反应（AR）发生率 [6] 。

肝移植术后中晚期MPA类药物的应用

MPA 类药物在肝移植受者中的使用剂量在不同临床研究或指南文件中存在差异。新版共识建议成人肝移植受者MMF口服的起始剂量为0.25～1.00g，每12h 1次，根据临床表现或MPA血药浓度进行调整[1]。

肝移植受者术后生存率虽已显著提高，但受者的长期生存仍受术后并发症的影响，如心血管疾病（主要高危因素是代谢综合征）和肾功能不全等。此外，对于国内接受肝移植的主要人群——原发性肝癌患者，其术后肿瘤复发或新发不仅受术前处理影响，也受术后免疫抑制剂应用影响。因此，肝移植术后长期管理应包含对代谢综合征、肾损伤、肿瘤复发或新发的管理[1]。陈教授对肝移植术后应用MPA联合低剂量CNI的基础免疫方案给予了高度评价。

• MPA联合低剂量CNI降低肝移植术后代谢综合征发生风险：陈教授举例一项荟萃分析，结果显示，与标准剂量CNI相比，MMF联合低剂量CNI可使肝移植受者新发高血压风险降低24%（P=0.008）[7]，相较于依维莫司（EVL）联合TAC和糖皮质激素，MMF联合TAC和糖皮质激素可使肝移植受者高脂血症的发生率降低，两组高脂血症发生率分别为21.4%和8.9%（P=0.0011）[8]。可见，MPA联合低剂量CNI可降低移植术后代谢病的发生风险，保护肾功能。

• MPA联合低剂量CNI降低肝移植术后肾损伤发生风险：有研究显示，高剂量TAC组肝移植术后慢性肾脏病（CKD）发生率为24.6%，高剂量TAC+MMF组CKD发生率为18.5%，低剂量TAC组CKD发生率为15.9%，低剂量TAC+MMF组发生率为7.7%[9]。可见，低剂量TAC+MMF组CKD发生率明显降低。MPA类药物在肝移植术后中晚期应用的肾功能保护优势也在多项国内外权威指南或共识中被明确提到[10-14]，陈教授欣慰表示。

• MPA类药物显示出良好的抗癌作用：新版共识建议肝移植术后新发或复发肿瘤受者使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）联合MPA或（和）低剂量的CNI[1]。一项体外实验观察MPA、EVL、环孢素a（CSA）对人肝内/远端肿瘤细胞（HuCCT-1）、肝外/肺门肿瘤细胞（TFK-1）、肿瘤相关性肌成纤维细胞（CAF）增殖的抑制作用[15]。结果表明，MPA和EVL对几种细胞均有抑制作用，而CSA不能抑制上述细胞活性。陈教授表示，这样的结果提示我们，胆管癌患者肝移植术后MPA+mTORi的免疫抑制方案可能是理想选择。同时，MPA+mTORi是比较理想的平衡抗排斥和抗癌作用的免疫抑制组合。因为单用mTORi免疫抑制强度不够，加用MMF会加强免疫抑制强度，有效降低肿瘤的生长。一项利用huh-7细胞系肝细胞癌（HCC）小鼠模型进行体外和体内实验，采用阴性对照、MMF、西罗莫司（SRL）+MMF、SRL+TAC、SRL和TAC六种方案进行治疗，旨在比较不同免疫抑制方案的抗肿瘤作用[16]。结果显示，SRL+MMF联合组治疗2周、3周、4周，肿瘤体积均显著小于SRL单药组、对照组。组间P值均＜0.05。

此外，对于MPA类药物在儿童肝移植受者中的应用，陈教授遗憾表示，本次新版共识对中国儿童肝移植受者尚无明确的MPA类药物推荐剂量，建议根据受者个体情况进行调整[1]。陈教授又补充道，《中国儿童肝移植操作规范（2019 版）》将MPA类药物加入经典免疫抑制方案，尤其是对于反复发作或出现激素抵抗的排斥反应、肾功能损害或伴自身免疫性疾病的患儿[17]。早前美国肝病协会发表的儿童肝移植长期管理临床实践指南建议MMF使用剂量为 600 mg/m2，每12h 1次[18]。但这是否适用于中国儿童肝移植受者？还需要更多临床研究来验证。

最后，陈教授进行了简单的总结：①MPA联合其他免疫抑制剂的方案被国内外多部肝移植受者管理指南所推荐。MMF长期使用副作用小，是广泛应用于肝移植的基础免疫抑制方案。②在肝移植术后早期，MPA联合低剂量CNI可以保护肾功能。新版共识推荐成人肝移植受者 MMF口服剂量为0.25～1.00g，每12h 1次。③在肝移植术后中晚期，术后并发心血管疾病的主要高危因素是代谢综合征。MPA联合低剂量CNI可以降低移植术后代谢病的发生风险，降低AR发生率。④在儿童肝移植受者中，中国儿童肝移植受者尚无明确的 MPA 类药物推荐剂量，建议根据受者个体情况进行调整。

- 陈知水 教授 -

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院

• 器官移植研究所所长及临床部主任

• 二级教授、主任医师、博士生导师

• 中华医学会器官移植分会副主任委员

• 中国医师协会器官移植分会常委

• 中国研究型医院协会器官移植分会副主任委员

• 湖北省器官移植学会名誉主任委员

• 湖北省器官移植质量控制中心主任

• 湖北省活体器官移植专家委员会主任委员

• 武汉市医学会器官移植分会主任委员

• 《中华器官移植杂志》副总编辑

参考文献：

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