诺华超10亿美元获PROTAC产品；海创药业、华东医药公布靶向蛋白降解剂管线研究数据！

▎药明康德内容团队报道

今日（4月12日）消息，诺华将以超10亿美元获得Arvinas公司第二代靶向雄激素受体（AR）的PROTAC®在研药物ARV-766在全球范围内的开发和商业化权利，并将同时获得Arvinas公司的另一款处于临床前阶段的AR靶向PROTAC降解剂AR-V7。

这一消息的到来也再次引起了行业对PROTAC的关注。靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称PROTAC）是一类创新的药物形式，它们利用人体自身的蛋白质降解机制来选择性地消除致病蛋白质，开创了一条新的疾病治疗途径，全球范围内已有许多PROTAC在研药正在临床和临床前研究阶段。

近日，海创药业、华东医药分别宣布，在日前举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了其在研PROTAC的临床前研究结果。本文将根据AACR摘要介绍这几款药物的研究数据，仅供读者参阅。

海创药业：公布三款在研PROTAC临床前研究数据

本届AACR年会上，海创药业共有6项临床前研究成功入选“突破性研究摘要”（Late-Breaking Research），其中3项研究是其PROTAC在研药物。

HP518：AR靶向PROTAC

HP518是海创药业开发的一款靶向AR的PROTAC。本届大会上，海创药业公布了HP518治疗AR阳性三阴性乳腺癌的临床前研究结果。根据海创药业的AACR摘要，三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的约15%-20%，患者通常预后不佳。AR在约50%的三阴性乳腺癌中表达，因此抗雄激素疗法可能是治疗AR阳性三阴性乳腺癌的一种有前景的策略。

本次公布的研究显示，HP518可在多种TNBC细胞系中强效降解AR，并可有效抑制AR阳性TNBC细胞增殖。同时，在MDA-MB-453细胞系来源的肿瘤异种移植物（CDX）和患者来源的异种移植物（PDX）小鼠模型中，HP518可显著且剂量依赖性地抑制肿瘤生长。此外，HP518与PI3Kα抑制剂（PI3KCA激活突变常在AR阳性TNBC中表达）alpelisib联合使用也表现出协同抗肿瘤活性。

HC-4955：靶向AR-V7的PROTAC

HC-4955是海创药业开发的一种靶向AR-V7的新型PROTAC。本届大会上，研究人员公布了HC-4955用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床前研究结果。公开资料显示，AR剪接变异体7（AR-V7）是临床上常见的剪切变异体，表达于75%的mCRPC患者中，它与mCRPC患者的内分泌治疗的耐药性和不良预后相关，因此靶向AR-V7的蛋白降解剂有望为这类患者带来一种新型的治疗选择。

研究显示，HC-4955不仅可以降解野生型AR(WT-AR)和AR-V7突变体，还可有效降解AR-LBD突变体，包括L702H和T878A，这些突变也与雄激素受体信号抑制剂(ARSi)耐药性相关。此外，HC-4955可强烈抑制ARSi耐药性前列腺癌细胞系的增殖。在携带AR-V7的22Rv1细胞系来源的肿瘤异种移植物(CDX)和患者来源的异种移植物(PDX)小鼠模型中，HC-4955显示出显著的抗肿瘤活性，大多数肿瘤完全消退。研究认为，该临床前结果支持HC-4955治疗mCRPC的临床开发。

HP568：靶向ER的PROTAC

HP568是海创药业开发的一种靶向雌激素受体(ER)的口服PROTAC，正处于临床前开发阶段。根据海创药业的AACR摘要，ER在75%的乳腺癌中表达，并且在ER乳腺癌的肿瘤发生和进展中发挥关键作用。针对ER的内分泌治疗是ER+乳腺癌的主要治疗方法，但由于ER基因突变，不可避免地会产生耐药性。ER靶向PROTAC作为一种新兴的新模式，有望通过降解ER来中断ER信号传导，并为解决乳腺癌患者内分泌治疗的耐药性提供一种新型的治疗方案。

本次在AACR上披露的数据显示，作为一种ER靶向PROTAC，HP568对野生型ER和ER突变体都非常有效。同时，HP568具有良好的ADME特性。在相关比较疗效研究中，HP568表现出剂量依赖性和优异的疗效，与药物暴露曲线和PD生物标志物非常一致。此外，HP568还显示出与CDK4/6抑制剂组合的协同效应。而且HP568在动物毒性研究中显示出了良好的耐受性。

华东医药：公布HPK1靶向PROTAC临床前研究数据

本届AACR大会上，华东医药公布了其在研HPK1靶向PROTAC项目HDM2006的临床前研究数据。体外活性研究表明，该候选药可高效降解HPK1。蛋白组学研究显示，其仅显著降低HPK1水平，显示出高降解选择性。大、小鼠的药代动力学研究结果显示，该在研药具有优异的口服暴露和高的口服生物利用度，组织分布合理。在小鼠MC38皮下荷瘤模型中，极低剂量HDM2006还显示与抗PD1抗体联用即可发挥协同抑瘤作用。此外，该候选药也表现出了良好的安全性。

参考资料：

[1] Arvinas Enters into a Transaction with Novartis, including a Global License Agreement for the Development and Commercialization of PROTAC® Androgen Receptor (AR) Protein Degrader ARV-766 for the Treatment of Prostate Cancer. Retrieved April 11, 2024 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction- novartis-including-global-license

[2] 2024 AACR重磅摘要|海创药业6项全球首创肿瘤药物研究成果亮相发布！Retrieved April 11, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/-Z8IgtMBHSYonfcTCfNbpA

[3] 华东医药HPK1 PROTAC研究项目HDM2006即将亮相AACR 2024. Retrieved Mar 25, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/5Dy3VecYjYEqceh_JCOkaQ

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