案例盘点| 间充质在肌肉骨骼疾病中的应用：修复肌腱、软骨，治疗骨折，抗骨质疏松……

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本文作者：福建医科大学 YANG

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

肌肉骨骼疾病是全世界最常见的致残原因之一，包括肌肉、骨骼、神经、韧带、肌腱等的损伤。近日，一篇发表于国际期刊《Stem Cell Reviews and Reports》的综述论证了间充质干细胞及其外泌体对于多种肌肉骨骼疾病的潜在治疗价值，包括骨折，骨折疏松，肌肉骨骼软组织损伤等。本文为大家盘点间充质干细胞在这些肌肉骨骼疾病中的治疗机制与文献案例，帮助大家了解间充质干细胞在这一领域的发展现状。

肌肉骨骼疾病是全世界最常见的致残原因之一，包括肌肉、骨骼、神经、韧带、肌腱等的损伤。一般来说，这些组织的损伤是由于其受伤或退化造成的。这些疾病的患病率随着年龄的增长而增加。目前，对于肌肉骨骼疾病的治疗手段包括药物治疗，手术治疗等。然而，这些治疗手段存在诸多弊端，如创伤大，疗效有限。因此，寻找治疗肌肉骨骼疾病的新疗法成为国内外学者的研究焦点。

近日，一篇发表于国际期刊《Stem Cell Reviews and Reports》的综述[1]论证了间充质干细胞（MSCs）及其外泌体（MSC-EVs）对于多种肌肉骨骼疾病的潜在治疗价值，包括骨折，骨折疏松，肌肉骨骼软组织损伤等。

间充质干细胞及外泌体功能简介

间充质干细胞（MSCs）是一类具有多向分化潜能的细胞，已被证明可以分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌腱细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、平滑肌细胞，甚至神经元。MSCs可定向募集到受损组织、增加血管生成、预防纤维化、神经保护作用、抑制免疫系统和抑制造血干细胞凋亡。

此外，外泌体（MSC-EVs）比MSCs体积更小，膜中的蛋白质也更少。因此，与细胞疗法相比，它们更容易分离和储存，并且具有更低的免疫原性。目前，MSCs及其EVs已被广泛用于各种疾病的治疗，这其中便包括肌肉骨骼疾病[1]。

图片来自文献[1]

MSCs治疗骨折/骨再生

01.机制：骨折愈合/骨再生是一个复杂的过程，研究表明[2]，MSCs可以多种方式增加骨骼的再生：

1) 减少炎症和免疫调节特性，可增加巨噬细胞向 M2表型的分化和减少促炎细胞因子的产生。

2) 通过特定趋化因子受体迁移到骨损伤部位。

3) 刺激损伤细胞的成骨细胞分化。

4) 增加血管生成。

5) 创建再生微环境。

此外，MSCs可被用来传递基因以促进骨再生，可使用病毒载体（例如腺病毒）或非病毒载体（例如脂质体）将选定的可促进骨再生基因转移到MSCs[3]。

图片来自文献[1]

02.临床应用案例：一项研究[4]纳入28名长骨骨折后延迟愈合/不愈合的患者，利用自体骨髓来源的间充质干细胞与生物陶瓷植入物相结合用于治疗。通过影像学随访评估表明，3 个月时骨折处骨形成为 25.0%（7/28 例），6 个月时为 67.8%（19/28 例），12 个月时为 92.8%（26/28 例）。

图片来自文献[4]

该研究证实，MSCs与生物材料相结合，可有效促进骨折愈合和骨再生。

MSCs治疗关节/软骨损伤

01.机制：骨关节炎常被称为“致残性关节炎”，是常见的老年人退行性疾病，可导致严重的关节及软骨损伤，研究发现[5]，MSCs治疗骨关节炎的可能机制如下：

1. 分泌大量的介质以防止软骨退化并刺激其修复；

2. 减少软骨细胞产生促炎细胞因子，从而阻止其炎症活动；将M1表型(炎性)的巨噬细胞转化为M2表型(非炎性)，从而有助于减轻局部炎症。

3. 显著降低了与骨关节炎相关的纤维化和肥大标记物，如I、III、VI胶原纤维等。

4. 减慢软骨细胞的衰老。

图片来自文献[5]

02.临床应用案例：国外完成的一项I期临床试验[6]对13名膝关节骨性关节炎Ⅱ、Ⅲ期患者关节腔内间隔1个月注射两剂间充质干细胞，对每个患者进行至少24个月的随访。结果显示关节腔内注射间充质干细胞治疗膝关节骨关节病是安全的，显著改善了Koos评分和增加了膝关节软骨厚度。

图片来自文献[6]

MSCs治疗肌腱损伤

01.机制：肌腱损伤发生在运动员和体育活动中，并导致剧烈疼痛。多项研究证实[1]，MSCs可通过多种机制促进肌腱损伤后的修复，在这其中，MSC-EVs发挥了重要作用。

MSC-EVs通过增加抗炎巨噬细胞向肌腱再生部位的迁移来预防炎症。

MSC-EVs可以影响巨噬细胞并将其转化为M2表型以参与肌腱抗炎和再生反应。

MSC-EVs可促进I 型胶原蛋白和III 型胶原蛋白的产生，以再生受伤肌腱中的细胞外基质。

图片来自文献[1]

02. 临床应用案例：一项研究[7]利用自体干细胞对 14 名肩肌完全撕裂患者进行治疗，首选通过小切口经骨缝合固定，随后将 细胞注射到受损肌腱中。结果表明，干细胞注射可帮助患者受损肌腱更好的愈合，减少疼痛和炎症，增加胶原蛋白的产生，改善肌腱强度和灵活性。

MSC-EVs治疗多种肌肉骨骼疾病，同样有潜力

间充质干细胞衍生外泌体（MSC-EVs）目前已经成为继间充质干细胞（MSCs）后的又一大治疗手段，研究发现既往MSCs大部分治疗机制的发挥都应归功于MSC-EVs。

此外，外泌体可人为修饰/加工，例如将各种药物加载到外泌体中以提高疗效等。因此，未来的研究重点可能在于将MSC-EVs联合各种其他治疗手段以提高治疗肌肉骨骼疾病的疗效。

小结

近年来，针对肌肉骨骼疾病的干细胞疗法的飞速发展，为各种难以或缓慢愈合的肌肉骨骼受损组织的再生提供了机会。到目前为止，已经完成的临床试验的结果表明间充质干细胞治疗肌肉骨骼疾病是安全有效的。因此，未来的研究重点在于进行更大规模的临床试验以验证其安全性及有效性，从而推动临床应用转化。同时，干细胞外泌体的应用也存在巨大潜力，未来需要更进一步的验证。相信未来随着研究的进一步进展，定能推动其临床转化，造福更多肌肉骨骼疾病患者。

参考文献：

[1] Malekpour K, Hazrati A, Zahar M, Markov A, Zekiy AO, Navashenaq JG, Roshangar L, Ahmadi M. The Potential Use of Mesenchymal Stem Cells and Their Derived Exosomes for Orthopedic Diseases Treatment. Stem Cell Rev Rep. 2022 Mar;18(3):933-951. doi: 10.1007/s12015-021-10185-z. Epub 2021 Jun 24. PMID: 34169411; PMCID: PMC8224994.

[2] Oryan A, Kamali A, Moshiri A, Baghaban Eslaminejad M. Role of Mesenchymal Stem Cells in Bone Regenerative Medicine: What Is the Evidence? Cells Tissues Organs. 2017;204(2):59-83. doi: 10.1159/000469704. Epub 2017 Jun 24. PMID: 28647733.

[3]Zomorodian E, Baghaban Eslaminejad M. Mesenchymal stem cells as a potent cell source for bone regeneration. Stem Cells Int. 2012;2012:980353. doi: 10.1155/2012/980353. Epub 2012 Feb 16. PMID: 22448175; PMCID: PMC3289837.

[4] Gómez-Barrena E, Flouzat-Lachaniette CH, Chevallier N, Donati DM, Spazzoli B, Ciapetti G, Fleury S, Fernandez MN, Cabrera JR, Avendaño-Solá C, Montemurro T, Panaitescu C, Veronesi E, Rojewski MT, Lotfi R, Dominici M, Schrezenmeier H, Layrolle P. Early efficacy evaluation of mesenchymal stromal cells (MSC) combined to biomaterials to treat long bone non-unions. Injury. 2020 Apr;51 Suppl 1:S63-S73. doi: 10.1016/j.injury.2020.02.070. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32139130.

[5] Maumus M, Pers YM, Ruiz M, Jorgensen C, Noël D. Cellules souches mésenchymateuses et médecine régénératrice - Quel avenir pour l’arthrose ? [Mesenchymal stem cells and regenerative medicine: future perspectives in osteoarthritis]. Med Sci (Paris). 2018 Dec;34(12):1092-1099. French. doi: 10.1051/medsci/2018294. Epub 2019 Jan 9. PMID: 30623767.

[6] Al-Najar M, Khalil H, Al-Ajlouni J, Al-Antary E, Hamdan M, Rahmeh R, Alhattab D, Samara O, Yasin M, Abdullah AA, Al-Jabbari E, Hmaid D, Jafar H, Awidi A. Intra-articular injection of expanded autologous bone marrow mesenchymal cells in moderate and severe knee osteoarthritis is safe: a phase I/II study. J Orthop Surg Res. 2017 Dec 12;12(1):190. doi: 10.1186/s13018-017-0689-6. PMID: 29233163; PMCID: PMC5727956.‘

[7] Ellera Gomes JL, da Silva RC, Silla LM, Abreu MR, Pellanda R. Conventional rotator cuff repair complemented by the aid of mononuclear autologous stem cells. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012 Feb;20(2):373-7. doi: 10.1007/s00167-011-1607-9. Epub 2011 Jul 20. PMID: 21773831; PMCID: PMC3262133.

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