瑞聚例量丨全程陪伴，阿得贝利单抗联合化疗治疗晚期小细胞食管癌满载希冀

前言

在我国，食管癌的发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第7和第5位1，主要的病理组织学类型为鳞癌、腺癌。原发性小细胞食管癌（PSCCE）是一种特殊病理类型的罕见食管癌。具有恶性度高、易复发转移、预后差等特点。目前缺少前瞻性随机对照试验，尚无标准的治疗规范。主要参考小细胞肺癌的诊疗方案进行治疗。现有的化疗、放疗等治疗效果有限，无法满足临床需求。仍需有效的治疗方式来进一步提升患者的长期生存及生活质量。基于CAPSTONE-1研究结果，阿得贝利单抗联合化疗纳入了2023版CSCO小细胞肺癌诊疗指南的一线治疗、I级优选推荐2。同时在食管癌新辅助治疗方面也取得了突破性进展，有望为小细胞食管癌患者带来全新选择与希望。

为加强此类罕见病种的学术交流、加强肿瘤免疫治疗理念传播，本期邀请大连港医院李长颖教授分享一例晚期小细胞食管癌伴多发转移患者的诊疗经过并进行点评，旨在为小细胞食管癌的临床治疗方案的选择与全程管理提供思路和参考。

专家简介

李长颖 教授

大连港医院肿瘤内科 主任医师

大连市医学会肿瘤分会委员

大连市医师协会第一届肿瘤学分会委员

辽宁省预防医学会肺癌预防与控制专业委员会肿瘤罕见突变学组委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员

中国老年保健协会胃肠肿瘤专业委员会委员

病例分享

基本情况

● 患者男性，65岁。

● 因“声音嘶哑、吞咽困难、进食水呛咳，消瘦1个月余”入我院诊治。ECOG评分：1分。

● 既往史&个人史&家族史：既往有2型糖尿病、高血压病史，均控制良好。吸烟史20年，每日吸烟20支，偶饮酒。家族中否认遗传性疾病、肿瘤及类似病史。

辅助检查

● 胸部CT（2023.9.7）：食道中下段占位病变，右侧甲状腺旁、右上纵隔可见团块状软组织密度影，考虑颈部、纵隔淋巴结转移。

图1 胸部CT检查（2023.9.7）

● 全腹部增强CT（2023.9.7）：肝内多发转移癌，最大者2.3×4.4cm，双侧肾上腺转移，腹膜后及肝门区多发淋巴结转移。

图2 全腹部增强CT检查（2023.9.7）

● 胃镜（2023.9.8）：距门齿21-28cm食管偏右后壁可见粘膜隆起，中心凹陷不平伴白苔，距门齿30-39cm食管右侧壁前后壁为主可见隆起溃疡型肿物。镜下诊断：食管癌，慢性萎缩性胃炎伴多发糜烂。

图3 胃镜检查（2023.9.8）

●颈部彩超：右颈部多发低回声，较大者42.7×27.6cm，内部回声不均匀，内周见血流信号。

● 食管组织病理：低分化恶性肿瘤，建议免疫组化检测协助诊断。

临床诊断

食管癌Ⅳ期伴多发肝转移，双侧肾上腺转移，多发淋巴结转移（右颈部、纵隔、腹膜后、肝门区）。

诊疗经过：一线治疗

第1周期化疗方案为白蛋白紫杉醇470mg d1＋顺铂30mg d1-4，患者出现II度脱发、无消化道反应。2023.9.22免疫组化检测及病理会诊提示小细胞食管癌。第2周期始给予阿得贝利单抗1200mg+白蛋白紫杉醇470mg d1＋顺铂30mg d1-4方案共5周期，患者仅发生II度消化道反应及轻微手足麻木。疗效评估达部分缓解（PR），食管病变影像学消失、肝转移及颈部、纵隔淋巴结较基线明显缩小

图4 腹部增强CT 肝转移疗效评估为PR

基线

2周期

4周期

6周期

图5 胸部CT 右颈部淋巴结转移疗效评估为PR

基线

2周期

4周期

6周期

图6 胸部CT 纵膈淋巴结转移疗效评估为PR

基线

2周期

4周期

6周期

图7 胸部CT 食管癌病灶疗效评估为CR(需胃镜进一步证实)

诊疗经过：二线治疗

患者就诊时已是食管癌IV期，存在多处远发转移。在接受一线治疗后，原发病灶消失，多处转移灶疗效评估均达到PR，但由于患者就诊时病情严重，在获得疗效的同时，患者出现骨转移改变。故2024年2月1日起，调整原有化疗方案“白蛋白紫杉醇470mg d1＋顺铂30mg d1-4”为“依托泊苷150mg d1-3＋卡铂400mg d1化疗”，继续联用阿得贝利单抗1200mg，治疗3周期至今。患者耐受性良好，声音嘶哑明显减轻，吞咽困难症状消失，体重增加，生活质量评分良好。

病例总结

本例患者为65岁男性，临床诊断为食管小细胞癌伴多发转移，IV期。经阿得贝利单抗联合化疗治疗9周期后，达到PR，临床症状减轻，安全性良好。

专家点评

李长颖教授

面对远处多发转移的晚期食管癌患者，通过手术切除病灶已不再可行，这对我们肿瘤医师构成了巨大的治疗挑战。如何让患者活得更好、活得更长？免疫治疗已经担起重任，成为治疗食管癌的基础方案之一。免疫治疗不仅在晚期食管癌一线治疗中展现出卓越疗效，在新辅助治疗及辅助治疗中也表现出不俗的潜力，治疗线数在逐步前移。2023年，由复旦大学中山医院谭黎杰教授开启的一项阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的Ib期试验NAITON-1907研究在《Nature Medicine》重磅发布3，证实其在食管癌领域具有极大的应用潜力。未来，临床医生如何进一步筛选免疫治疗的优势人群，尚缺乏特异性的生物标记物作为指导，需要我们不断探索。

原发性小细胞食管癌（PSCCE）是最常见的肺外小细胞癌，发病率低。它的特点是具有高度侵袭性及高转移率，生物学行为及治疗模式均不同于鳞癌、腺癌，且预后差。目前临床治疗缺乏前瞻性研究，尚无相关的指南规范。小细胞食管癌与小细胞肺癌存在多方面的相似性。从生物学特性来看，两类癌种的细胞凋亡通路中的抗凋亡蛋白survivin、caspase-3、bcl-2和mtp53在阳性分布上无统计学差异4。在可能影响肿瘤发展和患者生存的遗传变异方面也存在一定相似性5。所以对于PSCCE的治疗，参考小细胞肺癌指南的治疗策略可能有效。目前首个针对中国广泛期小细胞肺癌的CAPSTONE-1研究提示广泛期小细胞肺癌患者3年OS率达到了21.1%，且安全性良好6。考虑到两类癌症在分子生物层面的相似性和临床研究数据，阿得贝利单抗联合化疗治疗广泛期小细胞食管癌可能具有潜在的抗肿瘤活性。

本例患者为晚期小细胞食管癌伴多发转移者。确诊时肿瘤负荷重，已经存在进食问题，后续面临营养、梗阻等风险，易失去治疗机会。所以一线治疗选择尤为重要，关乎患者后续治疗的依从性和信心。鉴于免疫联合化疗已成为晚期食管癌一线标准治疗方案，结合患者基础状况及病理类型，选择个体化治疗。本例患者一线、二线化疗方案互换，初始治疗阿得贝利单抗联合白蛋白紫杉醇+顺铂治疗，取得了显著疗效（PR），且耐受性良好，生存质量明显改善，增强了患者的治疗信心，可谓“初战告捷”。二线治疗疗效疾病稳定（SD），目前患者仍处于持续临床获益状态。考虑该患者不除外其它病理类型同时存在的可能，目前国内外很多学者也比较认同PSCCE的多能干细胞学说，同时PSCCE的肿瘤免疫微环境可能提高了免疫应答率。具体机制期待进一步研究。关于后续治疗，广泛期小细胞食管癌化免联合治疗达PR后，进行局部放疗是否会取得更好的远期疗效？综上，该晚期小细胞食管癌病例应用PD-L1联合化疗（阿得贝利单抗一线联合白蛋白紫杉醇+顺铂，二线联合依托泊苷＋卡铂）显示出持久且深度的获益及可控的安全性。为小细胞食管癌患者的治疗提供又一潜力选择，期待进一步的临床研究来证实。

参考文献：

1. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024. Volume 4, Issue 1, Pages 47-53.

2. 2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南

3. Yin J, Yuan J, Li Y, et al. Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med. 2023;29(8):2068-2078.

4. 王艳,宋英,许林平,等.食管小细胞癌与小细胞肺癌凋亡生物学特性的研究[J].中国肿瘤, 2008, 17(12):3.

5. 李栋.遗传变异与食管癌和小细胞肺癌生存的关联研究[D].北京协和医学院,2013.

6. Ying C, Wang J, Zhou C, et al. ESMO IO, 2023: 84P

编辑：Julius

审校：Dreams

排版：KIKI

执行：Uni

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