上海交大林厚文课题组Green Chem.：可见光诱导的能量转移型无过渡金属催化交叉脱氢偶联反应

导读

上海交通大学林厚文教授课题组开发了一种无金属、无光敏剂参与的交叉脱氢偶联（CDC）系统，通过独特的非光氧化还原参与的氢原子转移（HAT）过程来促进强C(sp³)-H键的裂解。该方法通过直接从烷烃中攫取氢原子生成烷基自由基，提供了一种高原子经济性和步骤经济性的途径，使烷烃与芳烃之间的交叉脱氢偶联成为一种理想的方法。这项研究为氮杂环结构的天然产物和药物的结构优化提供了高效途径。该研究成果发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/D3GC03983H）。

林厚文教授

上海交通大学长聘教授，上海交通大学临床药学院院长，上海交通大学海洋药物融合创新中心主任，医学院附属仁济医院药学部主任，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，国家重点研发计划首席科学家，上海市科技精英，上海市优秀学科带头人。兼任中国生物化学与分子生物学会海洋专业分会理事长等10余个学术职务。主要研究海洋复杂共生体与微生物资源挖掘、活性分子的发现与生物合成、先导分子的全合成与结构修饰和先导分子的作用靶标与作用机制。

正文

含氮杂环类化合物是各种生物活性天然化合物和药物的基本骨架。在过去的几十年中，随着光氧化还原催化的进步，各种烷基自由基的来源，包括醇、醛、硼酸、羧酸、烷基卤代物、肟酯和氧化还原活性酯，已被证明通过这种低能耗模式有效地生成烷基化的含氮杂环化合物。然而，需要外加光催化剂和预官能化限制了此类转化模式的工业化应用。使用过氧化物直接活化烷烃C-H键已有报道，通常需要与光催化剂联合使用（图1a）。也有少量单独使用过氧化物（如过氧化氢、叔丁基过氧化物）的研究，但是效率较低，底物也较为受限，且反应机理假说仅考虑了光照直接诱导过氧化物裂解，缺乏验证此假说的机理，也没有考虑杂芳烃在这一过程中的潜在作用（图1b）。因此开发更简洁高效的氮杂环烷基化方法就具有重要的研究价值。本文基于前线分子轨道理论，开发了能量匹配的杂环化合物-过氧化物能量转移对，氮杂芳环发挥反应物和光敏剂双重作用。实现了无需外加金属和光催化剂的氮杂芳环烷基化反应（图1c）。

图1 合成烷基取代的氮杂芳环（ 图片来源： Green Chem. ）

作者首先使用4-甲基喹啉（1a）和环己烷（2a）作为模版底物，筛选一系列过氧化物（图 2）。TBPB是最高效的过氧化物，突显了其作为激发态杂芳烃最佳能量受体的地位。为了全面了解该反应体系的光物理和化学特性，作者进行了详细的分析。包括记录1a的紫外可见光谱和荧光发射光谱，并使用TBPB进行荧光猝灭实验。引入酸后，紫外可见吸收光谱显示了明显的Stokes位移 (图 3a)。此外，质子化的1a表现出比其非酸性形式强2倍的荧光强度 (图3b、3c)。这些观察结果表明，与其原始状态相比，质子化1a的HOMO（最高占据分子轨道）和LUMO（最低未占据分子轨道）之间的能隙减小，这与实验结果相符 (图 2，条目4和10)。此外，Stern-Volmer分析表明，TBPB更有效地猝灭了质子化1a的荧光 (图 3d)。这表明，在质子化的杂芳烃中，LUMO的能量降低有助于与过氧化物能量更接近，从而增强了对过氧化物的有效能量转移。进一步优化反应条件，研究表明，在氮气保护下，以DCE/水作为共溶剂，TBPB作为氧化剂，三氟乙酸（TFA）作为酸，40 W蓝光灯照射6小时。反应可以以95%的产率得到目标产物。

图2 反应条件的优化（图片来源： Green Chem. ）

图3 光物理化学性质研究（图片来源： Green Chem. ）

该反应表现出良好的底物普适性。具有各种取代基的氮杂芳环，包括烷基、酯基、苯基和卤素，在优秀的产率下发生官能化反应（图 4）。两种生物活性分子，喹氧灵和2,6-二氯嘌呤，在该体系中成功转化为它们的衍生物 (产率分别为81%和77%，3u和3v)。不同的烷烃作为底物，反应也获得令人满意的实验结果（图 5）。阿达帕林前体的杂芳烃化反应产物收率为81%（4v）。显示出该方法适用于药物分子的后期修饰能力。

图 4 氮杂环底物拓展（ 图片来源： Green Chem. ）

图 5 烷烃底物拓展（图片来源： Green Chem. ）

作者进行了tempo捕获自由基实验和光亮/光暗实验（图 6a和6b），证实了该反应是自由基过程且不经历自由基链传递。创造性地考察了能量转移的氧-氧键自由基裂解的效应。在质子化的1a存在下，在CDCl3中蓝色LED光照射8小时后，TBTB完全分解为叔丁醇、丙酮和苯甲酸（图6c）。相比之下，当TBTB单独存在于CDCl3中，相同时段内只观察到轻微的分解。这意味着烷烃与杂环烃的高效CDC主要是由杂环烃的激发态向过氧化物的能量转移引起的。另一方面，直接的光引发的自由基解离作为辅助和次要途径。

图 6 反应机理研究（图片来源： Green Chem. ）

最后，作者结合实验结果提出了一个可行的机制（图 7）。

图 7 反应机理推测（图片来源：Green Chem.）

总结

综上，作者成功开发了一种创新的、绿色的、可持续的方法，用于将未活化的烷烃与氮杂芳烃进行 Minisci 烷基化反应。这种方法有效地避免了过渡金属催化或外部光敏剂的需要，以及烷基自由基前体的预官能化，突显了其显著的环境效益。该方法在温和条件下操作，展示了其在天然产物和药物的后期官能化中的潜力，并进一步强调了其环保性质。

该工作通讯作者为上海交通大学的林厚文教授和廖洪泽副研究员。上海交通大学2021级博士研究生刘博为该论文的第一作者。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海高水平地方高校创新团队、山东省国家自然科学基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

文献详情：

Metal- and Photosensitizer-free Cross-Dehydrogenative Coupling through Photoinduced Energy Transfer

Bo Liu, Qiong Wang, Bin Cheng, Taimin Wang, Hongze Liao* and Hou-Wen Lin*

Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/D3GC03983H

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