抗衰药物开发的药效模型浅析

1、前言：衰老模型非常难搞！

2023 年长寿和抗衰药物市场规模为 186 亿美元，预计到2030 年，以 14.7% 的年 复 合 增长率达到 777 亿美元。

抗衰老医学是一个发展中的医学领域，目标是延长人类生命的健康期，尽可能长时间地保持年轻和活力。 抗衰药物的开发，必须要有可 用的衰老药物模型。理想的衰老模型应能科学描述衰老特征，并通过量化的数据供评估疗效。 目前，一些衰老模型已建立，但建模方法不尽相同，大体可分为三大类：AI模型、体外模型和动物模型。

图注：三种建模类型的抗衰老模型

2、AI模型

AI模型的逻辑是通过衰老相关biomarker数据库和年龄的关联，对计算机进行训练。深度学习的AI可以推算衰老状态或者寿命，用biomarker水平的变化来确定治疗效果，因此这一模型的关键点是衰老biomarker的选择。

衰老biomarker必须是可测量的，对年龄或衰老敏感的，可用于预测个体的剩余寿命，并且可在不影响预期寿命的前提下完成测量。目前，不同特征的生物数据都进行了AI训练学习，包括遗传学、表观遗传学、功能（例如肺活量测定）、神经影像、端粒长度、转录组学、DNA 甲基化、蛋白质组学和血液生物标志物等，但最理想的biomarker尚无公论。

图注：可能用于AI模型的衰老marker

最初，人们认为端粒长度可以作为衰老的预测biomarker，但端粒长度是衰老的原因还是结果也一直是饱受争议的问题。现在预测年龄最可靠的数据来源之一是 DNA 甲基化，DNA甲基化是公认的衰老标志，容易受到与环境相互作用的变化。第一个DNA 甲基化模型于 2013 年报道，从甲基化数据集中提取的时间依赖性特征可以高度回归到实际年龄以生成年龄估计量。不过DNA 甲基化可能因组织类型不同而异，因此使用来自AI训练中未包含的样本时，预测值会受到限制。

即使存在一定限制，DNA 甲基化模型仍有可能用来对候选治疗药物进行高通量筛选，以表征其抗衰老作用。

3、体外模型

体外模型可以分为正常衰老模型和加速衰老模型。

正常衰老模型使用正常培养的细胞，观察期随时间推移而发生的变化，直到细胞模型本质上达到了衰老状态，这就像 Hayflick 模型所定义那样。这些细胞因连续传代而发生的变化可用于描述衰老细胞的内在特性。这种方法在端粒生物学及其对细胞衰老的影响及端粒缩短导致的干细胞衰老方面取得了丰富的发现。

图注： Hayflick 模型示意图，端粒随细胞的不断分裂而变短

另外，还可以使用通路干扰和连续传代的方法阐明衰老表型蛋白和细胞通路的关联机制，如通过恒定的 Wnt 信号诱导细胞衰老。 遗憾的是，正常模型都有明显耗时且昂贵，操作复杂且通量较低的劣势。

图注：iPSC诱导的体外衰老模型

加速老化模型已成为正常老化模型的替代方案，这些模型利用 ROS 介导的损伤在体外诱导细胞衰老。不过对这些模型结果的解释是有限的，因为它们不是真正的衰老模型，而是 ROS 损伤模型。虽然有限接触ROS 诱导剂 [例如 48 h 至7 w] 可能会产生衰老标志物的表达，但这种表型的持久性，及它是否能真正代表衰老或短暂的应激反应，尚未得到充分验证。

4、正常体内动物模型

许多物种，例如酵母、苍蝇、蠕虫、鱼、啮齿动物和非人类灵长类动物，已被作为模型动物来研究衰老的过程。

图注：各种衰老动物模型，体重和年龄对比

体内衰老研究的主要挑战是所用模型生物的寿命。例如，恒河猴的寿命可达 40 年，使用它们做抗衰老药物测试是不实际的。相比之下，小鼠的寿命相对较短（~2-3年），这对于阐明衰老机制和发现抗衰靶点具有不可估量的价值。小鼠模型已经为早衰性疾病的机制和病理生理学以及“返老还童“药物的研发提供了大量数据。

5、早衰症和加速衰老模型

通过单基因突变，可以得到加速衰老的小鼠模型，这种模型表现出多种组织类型晚期和加速衰老的特征。目前几种早衰综合症小鼠模型已经建立，可以很容易地用于测试候选治疗药物。

人类早衰综合症是一组构成早发高龄表型的疾病。这些早衰综合症通常是由 DNA 损伤修复缺陷引起的，也是体外模型的一个有前途的来源，可通过使用可重现器官特异性早衰疾病状态的诱导多能干细胞 (iPSC) 研究与年龄相关的疾病。这些模型阐明了我们对多个器官系统（包括大脑、心脏、肺和肾脏）与年龄相关疾病的理解。

6、异时联体共生

异时联体共生是把不同年龄的两个生物体（通常是老鼠）通过手术连接在一起，在它们的循环之间形成闭合（联体共生）分享血液的造模，这种衰老模型用于研究各个组织对因年龄而改变的体内环境的反应。

图注：异时联体共生模型示意图

使用该模型来理解衰老有很大的局限性。 如，这些研究都会使用一个时间点，很少或根本没有 随时间推移而持续的测试。 此外，在异时联体共生中，两个生物体共享相同的器官，功能变化可能是由于较年轻的器官处理血液所致，而非是由于与年龄相关的血液因素的清除引起的。

关于抗衰老药物的开发策略，请看我们之前一篇文章如下：

抗衰药物的开发策略主要集中在预防随时间推移而造成的损伤（衰老预防）、恢复年轻特征（返老还童）及损伤后更换组织的能力（再生）等！ Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记