北京
毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAchRs)是一类完整的膜蛋白，属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)，由神经递质乙酰胆碱激活。在5种毒蕈碱受体亚型中，M1、M3和M5亚型与G蛋白Gq/11偶联，激活磷脂酶C，增加细胞质Ca2+，而M2和M4亚型与Gi/o偶联，介导腺苷酸环化酶的抑制。每种mAchR亚型在人体的整个外周或中枢神经系统中也有独特的分布，它们是治疗不同病理生理病症的有吸引力的靶点，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱过动症和干燥综合征，而M4已成为治疗阿尔茨海默病和精神分裂症的一个有吸引力的药物靶点。M4受体被认为在毒蕈碱激动剂xanomeline的抗精神病特性中起着至关重要的作用。M4受体在纹状体中大量表达并与spn上的D1DA受体共表达，这表明M4是调节多巴胺能信号的理想位置。目前批准的所有有效治疗阳性症状的抗精神病药物都能减少DA的传播。有证据表明M4受体激活与多巴胺能调节有关，非典型抗精神病药物可能起M4受体激动剂的作用。在临床前研究中，具有部分M4选择性的mAChR激动剂在精神病动物模型中发挥抗精神病样功效，而这些行为效应在M4基因敲除小鼠中不存在。M4参与调节中枢多巴胺能活动的其他证据来自全身M4敲除小鼠，在接受精神兴奋剂治疗后，表现出增强的超运动活动和增加的行为敏感化。此外，在D1DA受体表达细胞中缺乏M4 mAChR的小鼠中，xanomeline的抗精神病样作用不存在。随着第一代变抗剂VU0010010和LY2033298的发现，对M4选择性化合物的研究取得了重要突破。这些药物不直接激活M4，而是作为变构增强剂，增加受体对乙酰胆碱的反应。在脑切片中，VU0010010选择性地增强了machr介导的海马神经元兴奋性突触的减少，而不是抑制性突触，这表明M4在调节海马功能中的关键作用。这些发现验证了M4 pam在体外的功能活性；此外，LY2033298的作用在M4敲除后显著减弱，表明M4受体在控制抗精神病样作用中的关键作用。新一代M4 PAMs在临床前分析中显示出预测抗精神病样和认知增强作用的有效性，这表明这些化合物可能有益于精神分裂症患者的症状管理，需要进一步的研究来进一步了解这些化合物在阴性症状的临床前模型中的作用。
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