PLoS Pathogens | 中国农业大学蒲娟/张蕊在宿主BAG6蛋白抗甲型流感病毒机制领域取得重要进展

甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）能够感染包括人类在内的多种哺乳动物和鸟类，对全球公共卫生构成重大威胁。IAV具有8段负义单链RNA基因组，编码10种必需蛋白和多达8种辅助蛋白。其中，PB2蛋白是组成IAV病毒RNA聚合酶（RdRp）复合体的一个重要亚基蛋白。在流感病毒生命周期中，PB2不仅负责病毒RNA的转录和复制，还对病毒的宿主适应性具有重要影响，成为宿主防御系统的主要靶点。

BAG6 (BCL2-associated athanogene 6,又称 BAT3 or Scythe)是BAG蛋白家族的重要成员，在多种生理和病理过程中发挥重要作用，如蛋白质质量控制、DNA损伤诱导的细胞凋亡、先天性免疫反应、以及肿瘤发生等。然而，BAG6在病毒感染中的作用尚不清楚。

2024年3月18日，中国农业大学动物医学院、兽医公共卫生安全全国重点实验室蒲娟/张蕊在PLoS Pathogens期刊在线发表了题为“BAG6 inhibits influenza A virus replication by inducing viral polymerase subunit PB2 degradation and perturbing RdRp complex assembly”的研究。作者证明宿主蛋白BAG6通过其N端的ubiquitin-like结构域(17-92aa)和PB2-binding结构域(124-186aa)协同作用，绑定PB2蛋白，并促进PB2蛋白K189的K48泛素化，从而发生蛋白酶体依赖性降解，阻断RdRp复合体形成，抑制了H1、H5、H7、H9亚型IAV的复制。

文章要点：

（1）通过在A549和Hela细胞中过表达和敲除BAG6，以及构建BAG6敲低小鼠模型，评价BAG6在体内外对IAV复制的影响。结果发现BAG6能够显著抑制人源H1N1、H5N1和禽源H7N9、H9N2等不同亚型和宿主来源IAV的复制，对IAV的复制具有广泛的抑制作用。

（2）通过多聚酶活性试验，证明BAG6能够抑制不同亚型IAV的RNA多聚酶活性。

（3）进一步的机制研究，发现BAG6特异性地与IAV聚合酶亚基蛋白PB2相互作用。一方面，这种相互作用能够干扰病毒PB1与PB2的结合，抑制RdRp复合体的组装；另一方面，BAG6能够促进PB2蛋白第189位赖氨酸的K48泛素化，介导PB2的蛋白酶体依赖性降解。

（4）通过对BAG6蛋白的结构预测和截短突变试验，证明BAG6是通过其N端的2个功能域协同作用抑制IAV复制，包括由17-92aa组成的ubiquitin-like(UBL)和124-186aa组成的PB2-binding结构域。其中124-186aa区域负责结合PB2蛋白并阻碍其与PB1蛋白的相互作用，而17-92aa泛素样区域则能够招募E3泛素连接酶，促进PB2蛋白的泛素-蛋白酶体降解。

图1. BAG6 UBL 结构域（17-92aa）和 PB2-binding结构域（124-186aa）协同抑制 IAV复制

综上所述，该研究证明了宿主蛋白BAG6对人源和禽源流感病毒复制有广泛的抑制作用。BAG6蛋白利用其N端17-92aa区域和124-186aa区域，促进PB2蛋白的泛素-蛋白酶体降解和干扰RdRp复合物的组装，协同抑制IAV的聚合酶活性，从而抑制病毒复制。这些发现不仅增进了我们对IAV与宿主互作机制的理解，也为制定新型抗病毒策略提供了潜在的靶点。

图2. BAG6 蛋白抑制 IAV 复制机制示意图

中国农业大学动物医学院2021级博士研究生周勇为本文第一作者，中国农业大学动物医学院蒲娟教授和张蕊副教授为本文通讯作者。本研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等项目的资助。

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1012110

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