JACS：C−H官能团化促进(+)-Heilonine的汇聚式高效全合成

导读

近日，美国埃默里大学代明骥课题组报道了一种具有六环骨架、九个手性中心和trans-六氢茚满结构单元的C-nor D-homo甾体生物碱(+)-Heilonine的汇聚式高效的全合成。其中，关键策略为：通过四种选择性的C−H官能团化以构建关键的C−C键和手性中心、通过Stille羰基化交叉偶联实现了AB环和DEF环的联接以及通过Nazarov环化构建了五元C环。这些转换显著减少了官能团的操作，并通过11或13步最长线性步骤（longest linear sequence，LLS）合成了(+)-Heilonine。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c13492.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

Heilonine（1，Figure 1）由Kaneko等人于1989年从Fritillaria ussuriensis Maxim（也叫平贝母）中分离得到。Heilonine属于藜芦（Veratrum）甾体生物碱家族，其成员具有常见的C-nor D-homo甾体骨架（Figure 1A）。根据哌啶E环周围的连接模式，藜芦甾体生物碱可进一步分为三个亚科：Cevanine（1−5）、Jervine（6和7）和Veratramine（8和9）。其中，Cyclopamine（7）是最值得注意和研究的一种。它被鉴定为Hedgehog信号通路抑制剂，其类似物Patidegib目前正在进行癌症治疗的人体临床试验。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

由于藜芦甾体生物碱的结构多样性、复杂性和治疗潜力，自20世纪60年代以来，它们的合成引起了人们的广泛关注。1967年，Masamune课题组（J. Am. Chem. Soc.1967, 89, 4521.）和Johnson课题组（J. Am. Chem. Soc.1967, 89, 4523.）分别报道了47步的Jervine（6）和41步的Veratramine（8）的突破性全合成。这两种合成都可以追溯到Hagemann’s酯。随后，Kutney等课题组还报道了几种Veratrum甾体生物碱的合成，包括1968年通过31步合成Verarine（9）与1977年通过28步合成Vetine（3）。2009年，Giannis课题组（Angew. Chem., Int. Ed.2009, 48, 7911.）报道了一种由脱氢表雄酮分20步实现了Cyclopamine的半合成。2023年，Baran课题组（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 21760.）通过16步LLS对Cyclopamine进行了汇聚式和对映选择性全合成，随后高栓虎等课题组（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 25086.）在23步LLS进行了全合成。同年，罗佗平课题组（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 20202.）经37步LLS首次全合成了高氧化的Zygadenine（5）。2021年，Rawal和Cassaidy课题组（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 16394.）报道了唯一一例Heilonine的全合成报道，涉及21个LLS步骤（总共30步；Figure 1B）。它们优雅的合成特点是通过对映选择性有机催化的Diels−Alder反应构建具有三个手性中心的B环（10+11→12）和Rh-催化[2+2+2]环加成构建芳香D环（13→14)。近日，美国埃默里大学代明骥课题组报道了一种由Wieland−Miescher酮和苯乙炔经11或13步LLS实现了(+)-Heilonine的汇聚式全合成。

同时，作者进行了相关的逆合成分析（Figure 1C）。砌块15作为合成Heilonine（1）的高级中间体。砌块16经Nazarov环化，可实现砌块15中C环的构建。砌块17与砌块18经钯催化羰基化偶联反应，可实现砌块15的合成，涉及AB环和DEF环的联接。砌块18可由手性Wieland−Miescher酮（23），在C6处进行选择性的C−H羟基化反应制备。砌块18可由砌块19经C-H官能团化反应制备。砌块19可由砌块20经胺导向钯催化羰基化C−H内酰胺化反应制备。对于具有三个手性中心的砌块20可由化合物21与化合物22经Boc-导向与非对映选择性的C−H锂化以及钯催化Negishi交叉偶联反应制备。化合物21可以通过相应胺的Boc保护合成，化合物22可以通过苯乙炔的区域选择性碘化制备。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

砌块26的合成（Scheme 1A）：以化合物21和22为初始底物，在s-BuLi/TMEDA/ZnCl2进行非对映选择性的C−H锂化反应以及在CPhos Pd G3/ CPhos条件下进行钯催化Negishi交叉偶联反应，可得到中间体24。同时，化合物24以高度区域选择性和非对映选择性的方式在C22处产生所需的立体化学。中间体24在TFA条件下脱除Boc后，可以两步52%的总收率得到胺中间体25。中间体25在Crabtree’s cat./ H2条件下进行导向和催化氢化反应，可以88%的收率得到单一非对映体中间体20。20在Pd(OAc)2/Cu(OAc)2/CO/air条件下进行氧化羰基化C−H内酰胺化反应，可以82%的收率得到中间体19。中间体19在[Ir(cod)(OMe)]2/L1/B2pin2条件下经铱催化的C−H硼化反应，可以60%的收率得到含有Bpin基团的中间体17a。中间体19在[RhCp*Cl2]2/AgSbF6/NIS/PivOH条件下经铑催化C−H碘化反应，可以85%的收率得到含有碘基团的中间体17b。其中，以中间体17b为底物，在BH3•THF条件下经还原反应，可以95%的收率得到中间体26。

砌块29的合成（Scheme 1A）：以Wieland−Miescher酮23为底物，在LiHMDS/HMPA/ Comins’试剂条件下进行三氟甲磺酰基化反应，可以40%的收率得到中间体27。27在Pd(PPh3)4/(Me3Sn)2/LiCl条件下进行反应，可以83%的收率得到中间体28。通过对反应条件的尝试后发现，中间体28与中间体26在Pd(PPh3)4/LiCl/CuCl/CO条件下进行钯催化羰基化偶联反应，可以68%的收率得到中间体29。

然而，中间体29在光化学（254 nm）条件下进行环化反应，可以25%的收率得到螺环化合物30，dr为2.7:1，而非目标产物。同时，中间体29在TfOH/HFIP条件下进行Nazarov环化反应，可得到中间体33（收率43%）、34（收率41%）和35（收率11%）的混合物。并且在体系无HFIP的情况下，可得到中间体33（收率58%）和34（收率23%）。这些结果表明，角甲基在C8处几乎没有发挥立体化学控制作用。

基于对上述的总结，作者设计了一种汇聚式合成(+)-Heilonine的路线（Scheme 1B）。以Wieland−Miescher酮23为底物，在p-TsOH•H2O/HOCH2CH2OH条件下进行反应，可以91%的收率得到单缩酮中间体36。中间体36在Na2-Eosin Y/456 nm LED/O2条件下进行光氧化还原C-H氧化反应，可以45%的收率得到中间体37。中间体37在KOH/MeOH/H2O条件下进行异构化反应，可以38%的收率得到中间体38。中间体38在LiAl(Ot-Bu)3H/HCl条件下进行还原与脱保护反应，在TBSOTf/2,6-二甲基吡啶条件下进行羟基的保护，可以两步90%的总收率得到中间体40。40在NaHMDS/Comins’ reagent条件下进行三氟甲磺酰基化反应，可以75%的收率得到中间体41。中间体41在Pd(PPh3)4/LiCl/(Me3Sn)2条件下进行钯催化的锡化反应，可以97%的收率得到中间体42。中间体42与中间体26在Pd(PPh3)4/LiCl/CuCl/CO条件下进行Stille羰基化反应，可以73%的收率得到中间体43。中间体43在hυ (370 nm)/AcOH以及KOH条件下反应，可以69%的收率得到中间体44和45的混合物，44(cis)/45(trans)为1/1.7。同时，中间体44在i-Pr2NH/MeOH条件下进行差向异构化反应，可以59%的收率转化为中间体45。中间体45分别在在NaBH4/MeOH/THF条件下进行还原反应、在NaHMDS/CS2/MeI/THF条件下进行羟基硫酯化反应以及在Et3B/n-Bu3SnH进行脱硫酯反应，可以三步64%的总收率得到中间体46。中间体46在TfOH条件下进行羟基的脱保护后，可以86%的收率得到(+)-Heilonine（1）。同时，中间体45在Zn/HCl条件下以及TfOH条件下反应，可以两步24%的总收率直接得到(+)-Heilonine（1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

代明骥课题组的这项工作强调了过渡金属催化和C−H官能团化化学是如何影响天然产物的合成效率的。本文的核心策略共涉及四种关键的C−H官能团化，即Boc-导向的C−H锂化−Negishi交叉偶联、钯催化的羰基化C−H内酰胺化、内酰胺导向的铑催化的C−H碘化和Na2-Eosin Y-催化可见光诱导的C−H羟基化，能够快速合成构砌块26和42，然后将其与钯催化的Stille羰基化连接在一起，便于随后通过光化学Nazarov环化以构建六环骨架。这些转化可在单取代的芳香族起始原料周围实现键的连续构建，以生成Heilonine的四取代芳香族核。总的来说，(+)-Heilonine的全合成是以高度汇聚的方式通过11或13步LLS实现的。

文献详情：

Yuan Jin, Sovanneary Hok, John Bacsa, Mingji Dai*. Convergent and Efficient Total Synthesis of (+)-Heilonine Enabled by C−H Functionalizations. J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13492

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