北京
本刊讯（通讯员王蕾）近日，首都医科大学宣武医院神经内科王朝东教授和中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究员、四川大学华西医院徐严明教授、中山大学附属第一医院姚晓黎教授团队联合，在Nature Communications在线发表题为“PCDHA9as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis”的研究论文。该研究首次在散发型肌萎缩侧索硬化症患者中发现一个全新的肌萎缩侧索硬化症（ALS）致病基因PCDHA9，并通过细胞和动物模型证实其功能及损害机制。中国科学院遗传与发育生物学研究所钟杰博士及张丹博士后、首都医科大学宣武医院王朝东教授、中山大学第一附属医院姚晓黎教授为共同第一作者，许执恒研究员、王朝东教授、徐严明教授为共同通信作者。
ALS是一种常见的神经退行性疾病，其发病原因和机制仍未彻底阐明。研究通过全外显子和高深度靶向测序，在中国散发ALS队列中发现多名携带PCDHA9同一纯合变体（p.L700P）的患者。通过构建携带该同源点突变或基因缺失突变的Pcdh α 9突变小鼠，发现其出现进行性脊髓运动丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接头的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。进一步证明，Pcdh α 9突变导致衰老脊髓中FAK和PYK2的异常激活，并显著降低运动神经元中NKA-α 1的表达。同时，单核多组学分析揭示在衰老的突变小鼠中与细胞黏附、离子转运、突触组织和神经元存活有关的信号紊乱。该研究为ALS尤其是散发型患者的遗传咨询提供了新的证据，也可能为未来的治疗提供全新的靶点。
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