江苏
苯酚及其同系物广泛存在于木质素中，是一种可再生资源，发展以苯酚作为起始原料的化学反应具有广阔的应用前景。兰州大学曾会应课题组一直致力于酚类化合物的转化研究，通过钯催化的去芳香化策略和去芳香化-再芳香化策略将酚类及二芳醚类化合物转化为环己基衍生物或酚类衍生物（Scheme 1a-e）。（Chem. Sci.,2015, 6, 4174–4178; Angew. Chem. Int. Ed.,2018, 57, 3752–3757; Org. Lett.,2019, 21, 7033-7037; J. Agric. Food Chem.,2020, 68, 13200-13205; Acc. Chem. Res.,2020, 53, 2395-2413; Synlett,2021, 32, 429-435; Angew. Chem. Int. Ed.,2021, 60, 4043-4048）。
吖啶骨架在有机分子中普遍存在，表现出多种药理活性，包括抗癌、抗病毒、抗菌等。Tacrine是第一种被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物，其核心结构为四氢吖啶。考虑到四氢吖啶的药理潜力及其向吖啶转化的能力，合成氢化吖啶具有重要的价值。近日，兰州大学曾会应课题组基于此前对苯酚高值化研究的工作，报道了钯催化苯酚转化为高价值四氢吖啶的反应。相关成果发表在Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/d3gc05210a上（Scheme 1f）。
（图片来源：Green Chem.）
作者以2-氨基二苯甲酮1a和苯酚2a作为模型底物对反应进行探索。通过对钯催化剂、溶剂、氢源、浓度等条件筛选，得到最优条件。基于最优条件，作者开展底物拓展研究。首先，对2-氨基芳酮的底物适用性进行研究，如Table 2所示。最初，对2-氨基二芳酮的两个芳基上的取代基进行探索：给电子取代基，如甲基、苯基、甲氧基、N,N-二甲基和吗啉环、强吸电子基团三氟甲基以及用稠环2-萘环或杂环3-吡啶环取代苯环时，反应表现出良好的官能团兼容性，均以良好到优异的产率得到产物（3aa–3pa）。当芳环上引入卤素（X=F、Cl和Br）作为取代基时，F在产物中保存，而C–Cl和C–Br发生断裂，得到还原产物3aa。此外，2-氨基芳基烷基酮被证明能够顺利进行反应（3qa–3sa）。值得注意的是，含氰基的底物2-氨基苯甲腈1t成功得到产物3ta。
（图片来源：Green Chem.）
接下来，作者对酚类的兼容性进行考察，如Table 3所示。当苯酚的对位带有给电子取代基，如甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基时，反应以良好的产率获得相应的产物（3bb–3bf）。而当苯酚带有甲氧基或苯氧基取代基时，会得到脱甲氧基和脱苯氧基产物。具有卤素取代基的苯酚会发生脱卤反应，以良好的产率得到脱卤产物3ba。当在苯酚的间位带有烷基取代基时，会区域选择性地生成产物（3bh′-3bh〃，3bi′-3bi〃）。
（图片来源：Green Chem.）
考虑到环己酮可能在该体系中作为反应中间体，作者进行了控制实验（Scheme 2）。在标准条件下，作者将钯催化剂和氢源拿掉，使环己酮4与2-氨基二苯甲酮1a反应。反应结束后，1a几乎完全转化为产物3aa，这有力地表明在该反应中环己酮作为中间体发挥着至关重要的作用。
（图片来源：Green Chem.）
基于实验结果和已有文献报道，作者提出了2-氨基芳酮和苯酚合成四氢吖啶的可能机理（Scheme 3）。首先，钯与HCO2Li·H2O催化苯酚A还原生成环己酮B。然后，2-氨基芳酮C与B缩合形成亚胺中间体D，亚胺中间体D互变异构为烯胺中间体E。经过分子内Mannich型亲核攻击，得到中间体F，中间体F进行脱水芳构化，形成目标产物G。
（图片来源：Green Chem.）
总之，兰州大学曾会应课题组报道了一种将酚类木质素模型单体转化为1,2,3,4-四氢吖啶的方法。该过程产生各种取代的四氢吖啶，显示出对官能团的良好耐受性。该报道代表了对酚类潜在应用的努力探索，有利于促进天然丰富和可再生的酚类转化为高附加值化合物。
论文信息：
Palladium-Catalyzed Conversion of Phenols into Tetrahydroacridines. Jianjin Yu, Renqin Zhan, Chao-Jun Li, Huiying Zeng. Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/d3gc05210a.
曾会应课题组简介
主要研究方向：1) 光能促进无金属催化剂和无光敏剂的绿色合成；2) 可再生资源木质素及其模型化合物的降解研究。
曾会应教授主页：https://chem.lzu.edu.cn/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=15&id=1410
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