【前沿&进展】Sci Adv丨侯百东/朱冰合作团队揭示抗病毒记忆B细胞中的天然免疫转录记忆

近日，Science Advances在线发表了中国科学院生物物理研究所侯百东团队、朱冰团队的研究成果：Antiviral memory B cells exhibit enhanced innate immune response facilitated by epigenetic memory。研究发现了表观遗传记忆帮助了记忆B细胞增强天然免疫反应。

传染病仍然是人类社会的主要健康问题之一。病毒抗原特异的记忆 B 细胞对于提供针对复发性病毒感染的长期保护至关重要，对B细胞产生的特异抗体应答水平也常用于来评估群体免疫力和疫苗的功效。随着更复杂的多维分析的进步，已经鉴定出更精细的记忆 B 细胞亚群 ，然而，记忆 B 细胞的表型多样性与其体内生理功能之间的关系尚不清楚。

为了研究抗病毒记忆 B 细胞形成的机制，本研究使用细菌噬菌体 Qβ 衍生的病毒样颗粒 (Qβ-VLP) 作为小鼠模型抗原。Qβ-VLP 通过表面的重复表位和内部包装的单链 RNA 来模拟病毒结构。

研究结果发现，抗病毒记忆 B 细胞随着 SHM （Somatic hypermutation）的逐渐积累和亲和力的增加而进化。

Fig. 1. Memory B cells induced by Qβ-VLP evolve with progressive accumulation of SHM and an increase in affinity.

本部分研究对看似矛盾的结果提供了一个合理的解释，即大多数抗病毒记忆 B 细胞高度突变，对病毒抗原表现出良好的亲和力，而记忆 B 细胞在免疫反应开始时以数量最有效的方式产生。低亲和力B细胞池。研究者认为，虽然低亲和力记忆 B 细胞在早期免疫反应中占主导地位，但它们可以被后来由 GC 反应衍生的高亲和力 B 细胞部分取代。这一过程将受到抗原特异性 GC 反应持续时间的限制，在可溶性蛋白免疫的情况下，该反应的持续时间相对较短，但在抗病毒或类似反应中通常持续更长的时间。因此，Qβ + MemB 与其他抗病毒记忆 B 细胞一样，源自延长的 GC 反应。

众所周知，记忆 B 细胞是一个高度异质的群体。B 细胞可能经历的细胞事件，例如抗原相遇、TLR 激活、与 T 辅助细胞相互作用以及通过 GC B 细胞的转变，可能会影响所得记忆 B 细胞的特征。在寻找抗病毒记忆 B 细胞的特征时，我们意外地发现，一部分抗病毒基因（其中大部分先前已被证明是先天免疫信号下游）在 Qβ + MemB 的二次反应过程中选择性增强。这种现象类似于先天记忆，也称为训练有素的免疫力。记忆 B 细胞中增强的先天免疫反应对于确保正确的记忆反应可能至关重要。

本研究证明了表观遗传改变可能是 B 细胞先天免疫记忆的基础。在次级反应中受到转录增强的基因的比例要高得多，这与静息记忆 B 细胞中染色质可及性的增加有关，这支持了表观遗传变化可能引发这些基因表达的观点。还证明了 T-bet 是生成 Qβ + MemB 所必需的。尽管在 Qβ + MemB中发现 T-bet 表达可能并不令人意外。总之，本文

总之，本文在研究抗病毒MemB中的表观遗传信息时，意外发现抗病毒MemB同时具有适应性免疫记忆和天然免疫记忆的特征。研究结果支持表观遗传记忆是在记忆 B 细胞形成过程中建立的，这可能有助于增强抗病毒记忆 B 细胞的先天免疫反应。 T-bet 可能作为表观遗传调节因子，是抗病毒记忆 B 细胞形成所必需的。

中国科学院生物物理研究所侯百东研究员，朱冰研究员，华兆琳副研究员为本文的共同通讯作者，共同一作：朱西平，洪胜，卜佳晨。