【Nature】转基因编辑猪肾移植，成功了吗？

引 言

自3月14日我国在全球范围内首次成功地进行了多基因编辑猪全肝移植手术之后，英国《新科学家》网站3月21日报道，美国麻省总医院外科医生也首次成功将一个转基因猪肾移植到一名活人体内。

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首次成功

自3月14日我国在全球范围内首次成功地进行了多基因编辑猪全肝移植手术之后，英国《新科学家》网站3月21日报道，美国麻省总医院外科医生也首次成功将一个转基因猪肾移植到一名活人体内。

本次手术的主角是理查德·斯莱曼，一位深受Ⅱ型糖尿病、高血压和肾衰竭困扰的患者。他的故事不仅是个人的斗争，更是无数等待器官移植患者的缩影。

事实上，斯莱曼的生活在2018年12月曾迎来过短暂的曙光，那时，他成功地移植了一位人类捐赠者提供的肾脏，但命运似乎并不总是那么慷慨。仅仅五年后，这颗曾经给予他新生的肾脏开始出现了衰竭的迹象。从2023年5月开始，斯莱曼不得不开始接受透析治疗。每两周一次医院的奔波，让他的生活质量急剧下降。而肾脏透析的副作用-水肿、呕吐，乃至越发频繁的休克等更是让他的身体状况雪上加霜。

但他不是个例，仅在美国，像斯莱曼这样等待器官移植的患者超过了10万人。而截至2020年10月。在中国，等待肾移植的患者就超6万例。

器官的短缺已经成为了一个迫切需要解决的问题。在这样的背景下，斯莱曼的故事不仅仅是他个人的遭遇，更是无数患者和家庭的共同期盼。

肾衰竭

简单来说，肾衰竭就是各种慢性肾脏疾病发展到后期引起的肾脏功能严重受损的一种病理状态。处于这个状态的肾脏不能正常地完成它本身的功能-过滤血液和排除废物。原本，经正常肾脏过滤后，原本积累了废物的血液可以被转变成干净的，以供身体循环利用；而现在，血液会带着废物一直持续循环下去，毒素日积月累，最后导致身体出现包括食欲不振、恶心呕吐、尿量减少、感觉疲劳等在内的症状。

目前，治疗肾衰竭的方法包括改变饮食习惯、吃药和透析、移植等。透析是目前发展到终末期的病人的唯一治疗办法，它是一种用高精机器代替肾脏功能过滤血液的方法，初期能缓解症状，但很可惜，这种办法也不能完全治愈，因此，透析到后期，也只能起到一定的维持生命的作用。近些年来，科学家们从未停止过对这一疾病治愈的探索，而由于人类移植的肾源稀少，科学家们正在尝试使用异种器官移植来突破这一问题。

前人之路

异种器官移植的历史可以追溯到17世纪，当时已有人尝试将动物血液输注到人体中。而后到了20世纪早期，医生们开始探索使用猪、山羊、羔羊或猴子等动物的器官来替代人类衰竭的器官，但这些尝试最终都未能取得成功。

到了1963年，托马斯·斯塔尔兹医生首次将狒狒的肾脏移植到了六名患者身上。这些患者在接受移植手术后的存活时间介于19至98天之间。

1984年，异种移植领域迎来了另一重要事件，一位名为“Baby Fae”的美国婴儿接受了世界上第一例狒狒心脏移植手术。然而，由于免疫排斥反应，该婴儿在手术后仅存活了21天。

1997年，由于担心动物内源性逆转录病毒（如猪内源性逆转录病毒PERV）可能感染人类，全球范围内对所有异种移植实施了禁令。这一措施暂时中止了该领域的研究进展。

进入21世纪后，随着禁令松动以及生物技术的进步，特别是CRISPR基因编辑技术的出现，异种器官移植领域取得了新的突破。科学家们可以利用这一技术更精确地编辑动物器官中的基因，降低免疫排斥和病毒感染的风险。

在无数前辈以及患者的共同努力下，我们才能在2024年见证这一技术的成功。

为何是猪

猪肾与人类肾脏在大小和功能上具有相似性，以及猪的基因可以通过编辑技术进行修改以减少移植后的排斥反应和病毒感染的风险，大部分已知成功的异种移植手术采用的均为猪的器官。

本次手术中所用的猪肾均来自一只经过CRISPR-Cas9基因编辑技术处理的小型猪。

具体来说，医生们对体外猪肾进行操作，移除了产生特定糖类的三个基因，这些糖类会被人体免疫系统视为外来入侵者的标记，同时增加了七个基因，这些基因能产生帮助防止器官排斥的人类蛋白质。对另外59个基因进行了修改，以使嵌入猪基因组的病毒失活，从而减少了这些病毒在人体内激活并引起疾病的风险。

就猪肾移植而言，在本次手术之前，世界范围内已进行了5次相同类型的移植手术。

这5次手术都是在被宣布脑死亡并接受生命支持系统的人身上进行的。最近的一次进行于2023年7月，由纽约大学医生实施。此外，也有两名男子接受了猪心移植手术，但不幸的是，其中一名男子在接受移植两个月后因猪病毒并发症去世。也因此，医生们在在本次手术中敲除了相关基因。

研究负责人塔索·卡瓦及其同事在3月16日那天，历经4个小时的紧张手术，成功将猪肾植入斯莱曼体内。移植的猪肾脏在恢复血流后立即变为粉红色，并开始产生尿液，这是移植成功的一个迹象。

而肾脏健康的另一个指标是血液中肌酐的水平，具体来说，如果肾功能受损，肾小球滤过率会下降，进而导致血肌酐水平升高。这是因为肾脏无法有效地排除体内的肌酐，使其在血液中积累。

斯莱曼在移植前的肌酐水平为10毫克/分升，到了第四天就降到了2.4毫克/分升，肾脏功能得到了修复。

这次手术的初步成果显示，至少在短期内，这些经过基因编辑的器官是安全的，并能像肾脏一样发挥作用。

尽管跨物种器官移植技术取得了显著的突破，为全球医疗领域带来了新的希望，但我们仍然面临着许多严峻的问题。

首先，免疫排斥反应仍然是一个主要的难题。尽管基因编辑技术可以降低排斥反应的风险，但我们还不能断言可以完全消除排斥反应。

此外，病毒感染的风险也不容忽视。虽然我们已经能够通过基因编辑技术剔除一些可能感染人类的病毒基因，但也无法完全排除病毒在移植过程中激活并引发疾病的可能性。

除了技术层面的问题外，伦理和道德方面的考量也是不可忽视的。跨物种器官移植涉及到对动物生命的利用和牺牲，如何在保护动物权益的同时，推动跨物种器官移植技术的发展，是我们必须认真思考和解决的问题。

同时，虽然目前我们已经有一些成功的案例，但这些案例数量还不够完全支撑论证异种移植技术的长期效果和安全性。

综上所述，跨物种器官移植技术虽然为缓解全球器官短缺危机提供了新的可能性，但我们仍然面临着许多严峻的问题和挑战。只有不断深入研究、探索创新，并充分考虑伦理和道德因素，我们才能推动这项技术走向成熟，为更多的患者带来希望和新生。

参考资料：

1.First pig kidney transplant in a person: what it means for the future

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