JAMA子刊：临床试验中的统计学注意事项

本文整理自《JAMA Surgery》期刊推出的“统计和方法学指南（Guide to Statistics and Methods）”系列的一篇文章，原文题目为“Practical Guide to Statistical Considerations in Clinical Trials in Surgery”[1]，介绍了在外科临床试验中统计学相关注意事项。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/article-abstract/2797685

关键点总结

• 从研究项目一开始，就让统计专家参与到研究的各个阶段。

• 根据文献综述、专家建议，预先确定最小临床重要性差值（MCID）。

• 根据研究问题提出一个可检验的假设。

• 计算样本量，同时考虑到研究设计在执行时可能出现的瑕疵。

• 根据相关报告规范，预先确定研究设计方案和统计分析计划。

研究注册

统计分析依赖于概率，会出现偶然性结果。研究行为不端会增加偶然结果出现的概率，不公开报告或选择性报告试验结果，可能会进一步削弱结果的可信度[1]。因此，临床研究要遵循已有的报告规范，预先制定好研究方案和统计分析计划，并进行试验注册，以便研究方案能得到同行评审[2,3]。遵循这些步骤能保证研究的透明度、可重复性和可信度，确保统计得到了正确使用。

提出研究假设，确定MCID

统计分析计划的基础是研究假设。为了从临床相关问题中提出一个可检验的假设，从而能得出有意义的结论，重要的是预先定好相关结局的最小差异，这将为临床实践中选择一种治疗方法（而非另一种）提供依据，也为样本量计算提供了信息。

在进行统计检验时，任何小于这个预定的最小差异，都可能是偶然结果。然而，预设差异过小可能导致样本量过大而无法实现，也会使众多参与者暴露于不必要的随机化和潜在的欠佳治疗中。反之，预设差异过大会导致样本量过小，可能会忽略临床有意义的差异。这是一种微妙的平衡，预设差异过大/过小都可能导致资源浪费。

为避免这一情况发生，应彻底查阅文献，以确定具有治疗效果的最佳可用估计值，也可以咨询患者和领域专家。在极少数情况下，已经尽可能去查了，但仍然没有相关文献，在确定最小差异时只能靠经验，研究者们可就该差异达成一个共识，制定假设，计算样本量。

样本量

样本量是回答研究问题所需的最小受试者数量，也是伦理层面允许暴露于试验疗法的最大受试者数量。此外，样本量计算还应考虑错误风险（即α和β值）。

由于临床实践的复杂性，计算样本量时也应预先考虑到入组失败、参与者退出和失访的情况。如果对某些参与者亚组也感兴趣，样本量应该足够大[4]。虽然有许多软件帮助计算样本量，但还是建议让具有经验的统计学家参与。

随机化

即使在完全随机的情况下，组间不平衡也可能发生，特别是在样本量较小的情况下。分层随机化方案有助于避免一些重要指标的组间不平衡。即便如此，基线变量仍会偶然出现不平衡，此时，该差异的重要性应结合其大小和指标的价值来考虑。

在随机对照试验中，对基线差异进行统计学检验是多余的。两个组的人群来源相同，具有相同的人群分布，随机化产生的差异可归因于偶然。对于重要的基线差异，可以通过统计分析中预先指定的调整来予以处理。

统计分析

理论上，对于一个设计和执行均良好的随机临床试验，主要分析可以像χ2检验或t检验一样简单。然而，在实际中，分析往往更复杂，此时一位经验丰富的统计学人员是必不可少的。

意向治疗分析（ITT），即根据患者随机化情况进行分析，被认为是主要的分析方法。另一种方法是符合方案分析（PP），即根据参与者接受的治疗进行分析，通过对随机化后的组间不平衡进行调整，可能估计无偏倚的治疗效果[5]。

在ITT中，尽管进行了随机化，但仍有必要对某些协变量进行调整，这可能包括随机化分层变量，以确保观察结果或（预先指定的）重要预后变量的独立性[6]。统计分析计划中还可以包含其他分析，但必须认识到多重检验会增加偶然发现的风险，应采用多重检验校正来降低这种风险。在解释分析结果时，除了要考虑统计学检验的结果外，还要考虑研究设计、执行、估计的效应值及其置信区间。

缺失数据

因参与者失访或缺乏变量而导致的数据缺失会影响统计效力，并可能引入选择偏倚。对于缺失数据的最好建议是尽量避免缺失，遗憾的是，缺失仍是存在的。根据缺失数据的情况，有一些统计方法可以对缺失数据进行处理（例如，多重插补）。无论选择哪种方法，都应进行敏感性分析，以验证分析的稳健性[7]。

期中分析和试验终止规则

在大多数外科试验中，为确保患者安全，由数据监查委员会（DSMB）对数据进行常规审查是十分必要的。主要包括对不良事件和主要结局的期中分析。

应明确界定试验终止规则，并进行和上述同样的审查，以避免试验过早终止。期中分析会导致多重检验，对于安全性数据可以常规进行审查，但对于主要结局的评估，应受到限制，以避免偶然发现。在不影响最终分析准确性的前提下，可采用特定的统计方法进行期中分析。

误区

最重要的误区是：（1）没有在试验一开始的研究设计阶段考虑统计学；（2）未预先指定或正确估计MCID；（3）未认识到将来可能出现方案偏差、失访、数据缺失的情况或高估参与者招募。

文章整理自：JAMA Surg.2023 Jan 1;158(1):89-90.

参考文献：

1. PLoS Med. 2005;2(8):e124.

2. JAMA. 2017;318(23):2337-2343.

3. BMJ. 2013;346:e7586.

4. Health Technol Assess. 2001;5(33):1-56.

5. N Engl J Med. 2017;377(14): 1391-1398.

6. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-adjustment-baseline-covariates-clinical-trials_en.pdf

7. N Engl J Med. 2012;367(14):1355-1360.

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