ELCC 2024 | 突破“20”，“成为”希望——BECOME研究数据发表，或成EGFR ex20ins治疗新选择

前言

2024年欧洲肺癌大会 (ELCC) 于欧洲中部时间（CET）3月20日在捷克布拉格正式拉开帷幕。本届ELCC大会涵盖胸部肿瘤诊疗领域的最新技术突破以及相关基础研究、转化研究和临床研究的最新研究进展，医脉通肿瘤科会对本次会议全程追踪，实时报道。

会议首日，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了BECOME研究的最新数据。BECOME研究是一项多中心、开放标签的II期临床研究，探索了Becotarug联合高剂量奥希替尼对晚期EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效与安全性。本次BECOME研究数据的发表，对于EGFR ex20ins的诊疗具有重大意义，特此进行解读。

聚焦EGFR ex20ins破局之道

随着近年来新型靶向药物的不断问世，EGFR敏感突变（EGFR 19del/21 L858R）NSCLC患者生存水平不断提升。但作为EGFR突变中第三大突变类型，EGFR ex20ins NSCLC患者整体生存水平仍然在“原地踏步”。一项真实世界研究显示，EGFR敏感突变的NSCLC患者中位PFS为10.5个月（95%CI: 10.05-10.94），而EGFR ex20ins NSCLC患者中位PFS仅有2.9个月（95%CI: 2.14-3.91）；5年OS率不及EGFR敏感突变NSCLC患者的一半（8% vs 19%）1。因此，各领域研究者也在不断探寻EGFR ex20ins的破局之道，为临床提供更多的治疗选择。此前，国内多家中心联合开展了Becotarug（JMT101）联合奥希替尼治疗晚期EGFR ex20ins NSCLC患者的临床研究，并且在此前的Ib期研究（NCT04448379）中显示出了令人振奋的疗效数据2。在此背景下， BECOME研究随即开展。

双靶向共发力，BECOME研究崭露锋芒

BECOME研究中采用了Becotarug与高剂量奥希替尼的联合治疗方案。Becotarug（JMT101）是一种靶向EGFR的人源化IgG1单克隆抗体，能够特异、有效地阻断EGFR下游通路激活。经过糖基化修饰与人源化，相比西妥昔单抗，Becotarug拥有更强的特异性、亲和性以及更低的免疫原性2。而奥希替尼则是第三代EGFR-TKI中备受瞩目的药物，在伴中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC患者中体现出尤其显著的优势3。在先前的研究中，高剂量的奥希替尼也显示出了对晚期EGFR ex20ins阳性NSCLC患者有效地生存提升作用4。在先前样本量为121例的1b期临床研究中，JMT101（Becotarug）与奥希替尼的联合治疗显示出强力而持续的EGFR阻断效应，并且体现出了良好的疗效（ORR：36.4%；mPFS：8.2个月）2。此外，对于潜在耐药机制的探索性研究也显示，JMT101+奥希替尼可能的耐药机制基本为非EGFR依赖性2，这对于当前临床不易解决的耐药问题无疑也是一个好的信号。

本次公布数据的BECOME研究则入组了126名携带EGFR ex20ins突变、铂类化疗经治失败的局部晚期或转移性NSCLC患者，中位年龄为59岁。其中112名患者最终纳入意向治疗（ITT）人群，每日接受Becotarug（6mg/kg，Q2W）和奥希替尼（160mg/d）联合治疗，直至疾病进展/无法耐受/主动退出5。

图1 BECOME研究设计5

表1 BECOME研究入组患者基线特征5

本次披露的数据显示，BECOME研究达到主要终点，ITT人群有89%（100/112）的患者实现了缩瘤，经独立审查委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）为50.0％（95%CI: 40.4-59.6％），疾病控制率（DCR）为79.5％（95%CI: 70.8-86.5％），中位无进展生存时间达到6.9个月（95CI%：5.9-8.8个月），展现出了良好的疗效5。

图2 BECOME研究疗效分析5

图3 BECOME研究中ITT人群无进展生存率曲线5

此外，特别值得关注的一点是，在基线伴有CNS转移的患者亚组中，ORR也高达43%（18/42，95%CI: 28-59%）5，这与奥希替尼强大的CNS转移获益也密不可分。

作为一项II期关键注册研究，治疗方案表现出的安全性与耐受性也是非常值得关注的一个维度。此次BECOME研究披露的数据显示，125名患者（99%）报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中99名患者（79%）报告了≥3级TRAE。最常见的TRAE包括皮疹(<3级：80%；≥3级：32%）、腹泻（68%；10%）、食欲减退（64%；4%）、口腔黏膜炎（65%；11%）和体重减轻（59%；2%）。可以看出，大多数TRAE是与EGFR靶向相关的毒性，且多数为轻至中度，安全性良好可控，其中间质性肺病（ILD）的发生率仅有2.4%。仅有5%的患者因TRAE导致治疗（永久）停止5。

表2 BECOME研究安全性总结5

AE：不良反应；TRAE：治疗相关不良反应。

表3 BECOME研究中常见TRAE分类汇总5

TRAE：治疗相关不良反应。

丰富EGFR ex20ins突变治疗选择
BECOME“成为”希望

本次BECOME研究披露数据所表现出优良的疗效与良好可控的安全性，无疑令人欣喜。这在当前治疗选择相对缺乏、预后较差、众多潜力治疗方案纷纷折戟的EGFR ex20ins诊疗领域尤其令人振奋。也衷心期望这一新的治疗方案能够早日在临床实践中造福晚期EGFR 20ins NSCLC患者，为他们带去“生”的希望。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations[J]. Lung Cancer, 2021, 162: 154-161.

2. Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer[J]. Nature communications, 2023, 14(1): 3468.

3. Zwierenga F, van Veggel B, Hendriks L E L, et al. High dose osimertinib in patients with advanced stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: Results from the phase 2 multicenter POSITION20 trial[J]. Lung Cancer, 2022, 170: 133-140.

4. Jänne P A, Planchard D, Kobayashi K, et al. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(7): 808-820.

5. Zhang L. 137MO - Phase II study of Becotarug (JMT101) Combined With Osimertinib in Patients (pts) With Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) Mutations (BECOME study) [R]. Prague, Republic of Czech:ELCC, 2024.

撰写：Adipocytes

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Faline

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