Nature子刊：刘庄团队等开发新型溶瘤细菌，安全有效诱导抗肿瘤免疫

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

基于细菌的癌症免疫治疗有着悠久历史，可以追溯到19世纪末，美国医生威廉姆·科利将加热杀死的细菌注射到肿瘤中以治疗癌症，即所谓的“科利毒素”（Coley’s toxins）。后续研究发现，科利毒素通过诱导强烈的非特异性免疫反应而引发免疫系统对肿瘤的攻击。

自20世纪90年代以来，卡介苗（BCG）作为一种减毒活菌，已成为通过膀胱内注射治疗膀胱癌的一线免疫疗法。近年来，许多研究团队和生物技术公司投入大量资源开发新型抗肿瘤溶瘤细菌，通常通过基因工程来降低其毒性并赋予其额外的抗肿瘤能力（例如表达某些细胞因子）。此外，细菌还被用于开发癌症疫苗。

这种溶瘤细菌菌可以激发先天性免疫活性，然而，灭活细菌的抗肿瘤效果不足，减毒活菌则存在重大的安全风险。

2024年3月21日，苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄教授、彭睿教授及广西医科大学赵永祥教授等在Nature子刊Nature Biomedical Engineering发表了题为：Oncolytic mineralized bacteria as potent locally administered immunotherapeutics

的研究论文。

该研究开发了一种多聚甲醛固定的具有二氧化锰（MnO2） 涂层 的溶瘤矿化细菌，可有效激活先天性免疫活性，调节免疫抑制性肿瘤微环境并触发肿瘤特异性免疫反应和远端抗肿瘤反应，并防止肿瘤复发。 这些研究结果支持将这种溶瘤矿化细菌作为有效且安全的抗肿瘤免疫治疗剂进行进一步的转化测试。

实体瘤具有免疫抑制性肿瘤微环境（TME），可抑制先天性免疫细胞的激活，并防止适应性免疫细胞的抗肿瘤活性，导致肿瘤对各种治疗方法（特别是免疫治疗）的反应不良。虽然在注射部位触发固有免疫反应攻击肿瘤，但已有报道指出，肿瘤局部的减毒细菌可能将免疫沉默的“冷”肿瘤转化为免疫炎性“热”肿瘤，从而改善肿瘤对其他类型免疫治疗的反应。在一些临床试验中，基于细菌的免疫治疗与免疫检查点阻断疗法相结合，旨在实现最佳治疗效果。灭活细菌（例如科利毒素）显示出有限的抗肿瘤效果，但减毒细菌又往往具有明显的安全风险，治疗窗口较窄。

之前有研究显示，二氧化锰（MnO2）可以通过缓解肿瘤缺氧来逆转免疫抑制性肿瘤微环境，而其降解产物Mn2+离子可以作为cGAS-STING通路的激动剂。最近还有研究显示，通过将Mn2+与环二核苷酸协同形成的纳米颗粒可以通过激活STING来诱导有效的抗肿瘤免疫反应。

受这些研究的启发，研究团队开发了一种在固定细菌表面生长MnO2纳米结构的矿化方法。出人意料的是，在单次低剂量注射这种矿化细菌治疗不同类型的肿瘤时，都表现出极强的肿瘤抑制效果和高治愈率。

具体来说，该研究表明，使用多聚甲醛固定的MnO2涂层的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）进行肿瘤内注射，能够有效激活先天性免疫反应，调节免疫抑制性肿瘤微环境，并引发肿瘤特异性免疫反应和远端抗肿瘤反应。单次瘤内注射这种矿化鼠伤寒沙门氏菌，可抑制小鼠、兔和树鼩的多种皮下肿瘤和原位肿瘤的生长，并保护治愈后的动物免受肿瘤复发。该研究还显示，这种矿化细菌可以通过动脉栓塞治疗兔子的原位肝癌。

总的来说，这些研究结果支持这种溶瘤矿化细菌作为有效且安全的抗肿瘤免疫治疗药物并进行进一步转化研究。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01191-w