Cell子刊: 中国药科大学发现胆汁酸起抗抑郁的潜在分子机理

虽然胆汁酸在抑郁症中起着显著的作用，但胆汁酸TGR5膜型受体在该疾病中的病理意义尚不清楚。

2024年3月21日，中国药科大学洪浩、唐苏苏、浙江大学王浩共同通讯在Neuron在线发表题为“TGR5-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice”的研究论文，该研究表明TGR5介导的下丘脑外侧-dCA3背外侧隔膜回路能够调节雄性小鼠的抑郁样行为。利用慢性社会失败应激和慢性约束应激的雄性小鼠抑郁模型，发现抑郁样小鼠下丘脑外侧区(LHA) GABA能神经元TGR5显著降低，其兴奋性增加。上调LHA中TGR5或抑制GABA能兴奋性可显著缓解抑郁样行为，而下调TGR5或增强GABA能兴奋性可促进应激诱导的抑郁样行为。

TGR5还通过细胞外调节蛋白激酶依赖的Kv4.2通道双向调节LHA GABA能神经元的兴奋性。值得注意的是，LHA gabaergy神经元特异性地支配背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元，介导抑郁样行为。LHA GABAergic TGR5通过去抑制dCA3 CaMKIIα神经元投射到背外侧隔(DLS)发挥抗抑郁样作用。这些发现促进了人们对TGR5和LHAGABA/dCA3CaMKIIα/DLSGABA回路的理解，有助于开发抑郁症的潜在治疗策略。

抑郁症是一种高度异质性的情绪障碍，是世界范围内致残的主要原因在复杂的抑郁症病因中，慢性压力是一个主要的危险因素。应激可导致细胞、分子和神经系统功能障碍，这是抑郁症的潜在治疗靶点。新出现的临床证据发现，抑郁症患者和健康人血液中的胆汁酸(BAs)水平存在显著差异，以及BAs与抑郁症症状之间的相关性。动物研究表明，全身服用牛磺酸去氧胆酸(一种亲水性BA)可产生类似抗抑郁的作用。值得注意的是，人类和动物研究都表明BA信号与抑郁症有关。

Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)，也称为G蛋白偶联BA受体(GPBAR1)，是第一个被发现的针对BAs的G蛋白偶联受体。虽然外周TGR5是一种已知的代谢调节因子，但最近的研究表明中枢TGR5参与能量调节。TGR5激动剂可在脑疾病中发挥有益作用。之前的研究发现慢性应激导致海马和下丘脑的TGR5减少，背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元的TGR5对抑郁样行为有调节作用，这些发现提出了关于下丘脑TGR5在抑郁症中的潜在参与的有趣问题。

机理模式图（图源自Neuron）

人类神经影像学研究已经报道了抑郁状态下下丘脑的结构、功能和相关网络异常。神经内分泌研究表明，大多数抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃。下丘脑外侧区(LHA)，构成下丘脑的很大一部分，在协调各种生理功能(如应激、摄食和睡眠-觉醒状态)中起着重要的神经解剖学中枢作用。LHA是一种异质核，包含GABA能、谷氨酸能和肽能神经元，如食欲素和黑色素浓缩激素(MCH)。人类研究表明，主要由LHA中表达orexin或MCH的神经元合成的orexin或MCH的失调参与了抑郁症的发病机制。

LHA - orexin或MCH-表达神经元外侧缰核(LHb)或伏隔核(Acb)介导应激诱导的抑郁样行为。从LHA到LHb的谷氨酸能轴突也参与应激诱导的抑郁症发病，然而，LHA GABA能神经元是否介导抑郁样行为仍不清楚。该研究检测了下丘脑TGR5在雄性小鼠抑郁样行为中的区域和细胞类型特异性作用以及TGR5介导的回路机制。该研究确定了TGR5、LHA GABA能神经元、TGR5介导的细胞信号传导和LHAGABA/ dCA3CaMKIIα/DLSGABA回路在抑郁相关状态中的作用。这项研究增强了人们对TGR5和LHA GABA能神经元作为开发潜在抗抑郁策略的新靶点的理解。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00152-1