中山大学鄢明/张学景课题组：光促进苯环的骨架编辑反应用于合成DNA编码七元环化合物

导语

如何基于任意元素与结构创制新物质是2023年高端制造前沿十大科学问题之一。精准、高效、环境友好、可持续的分子编辑（外围编辑及骨架编辑）反应是获得高附加值生物活性化合物、高分子材料等的有效方法。目前，分子编辑反应主要集中在C-H键的结构衍生（外围编辑）上。骨架编辑反应则通过增加、删除或者置换环中的某一个或者两个原子来快捷构建新的环结构，改变分子中广泛存在的芳香环、脂肪环等潜在核心骨架，为生物活性化合物的后期结构修饰提供更为便捷的方法。中山大学鄢明/张学景课题组发展了一类DNA编码化合物库兼容的骨架编辑反应。采用固载可逆吸附策略（RASS策略），在光促进下，以DNA编码苯基叠氮化合物及亲核性胺类化合物为原料，合成了一系列DNA编码七元环化合物。该反应成功应用于药物分子的后期结构修饰中，用于DNA编码化合物库的构建可以拓展其结构多样性和类药性，具有广泛的应用前景。相关成果发表在Organic Letters（Doi: 10.1021/acs.orglett.4c00377）上。

（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

光促进苯环的骨架编辑反应用于合成DNA编码的七元环化合物

DNA编码化合物库（DEL）技术在药物发现上取得了重大进展，为先导化合物的快速筛选提供了强大的工具。大多数DEL的构建须在溶液相中进行，固载可逆吸附（RASS）策略提供了一种替代的合成途径。使用这种策略，该类反应可以在纯有机溶剂中进行。这类合成方法的发展扩大了DEL的化学空间和多样性。传统的DEL的构建是以含有一个或多个官能团的核心骨架DNA tag为原料，通过与商业上可获得的合成砌块(BBs)的化学连接来完成的。然而，科学家们普遍认识到DEL的多样性更多地取决于核心骨架尤其是环骨架的多样性。因此，发展基于核心环结构的骨架编辑反应对构建结构多样性和类药性的DEL是极为必要的。

七元环广泛存在于活性天然产物和药物分子中，但其合成具有极大的挑战性。由于该结构的构建需要特定的底物和多步反应，DNA编码七元环化合物的合成尚未见报道。分子编辑反应用于生物活性化合物的后期结构修饰可以改变药物的活性及药代动力学性质。该类后期结构修饰方法更加精准、高效和绿色，因此此类反应可以降低合成的经济成本和环境压力。然而，这一领域的发展主要集中在通过C−H官能团化对分子进行外围修饰上。2021年，Levin课题组发展了一种新型的骨架编辑反应，通过仲胺与N-特戊酰氧基-N-烷氧基酰胺形成异二氮烯中间体，直接“删除”仲胺中的氮原子，生成分子内C-C键偶联的产物，该方法的实施实现了无痕的骨架编辑反应。同年，陆红健课题组利用胺基磺酰叠氮重排策略，发展了一种直接从含氮杂环中删除氮单子的骨架编辑策略。Sarpong课题组采用α位含有羰基的环胺类化合物为原料，采用光化学的方法，发生Norrish类型重排，得到删除氮的缩环产物。随后，科学家们通过在环中删除、增加或者替换一个或者两个原子的方式，快速构建新的环骨架，避免复杂化合物的从头合成，快速便捷的增加化合物分子的结构多样性。骨架编辑反应已经发展成为化学合成领域的重要研究方向，但该技术仍然处于发展的早期阶段，反应类型有限，反应的选择性及其应用性都亟待深入研究。

鉴于此，鄢明/张学景课题组采用DNA编码的苯基叠氮化合物和亲核性胺类化合物作为原料，采用叠氮光解及RASS策略，发展了一类DNA编码化合物库兼容的骨架编辑反应，合成了一系列DNA编码七元环化合物。

首先，作者以DNA编码的苯基叠氮1a和苯胺2a为原料，对反应条件进行了筛选。在455 nm蓝光的照射下，以THF作为溶剂，反应以53%的收率得到了目标产物3a。通过进一步对光源、溶剂和胺的浓度的筛选，反应的收率可以提高到90%。

接着，作者研究了该类反应的底物普适性。伯胺、仲胺、氮杂环和芳胺作为亲核试剂，反应均能给出中等至优秀的反应收率。连有脂肪环的伯胺和仲胺耐受性好。含苯基的仲胺2m作为亲核试剂，反应可以以定量的收率获得产物3m。芳胺作为亲核试剂时，产物3n-3r的收率略有降低，这可能跟芳胺的亲核活性相对较低有关。作者还将这种方法应用于治疗肥胖药物氯卡色林和治疗急性缺血性脑血管疾病药物倍他司汀的后期结构修饰中。该工作的实施表明了采用该策略，生物活性分子可以通过一步反应即可引入到DNA编码的化合物中。

（来源：Org. Lett.）

作者还研究了苯基叠氮化物的普适性。研究发现，不论是苯环上含有吸电子取代基还是给电子取代基，反应均能得到预期产物。此外，吡啶叠氮化合物也是兼容的，反应可以得到二氮卓类化合物。

（来源：Org. Lett.）

为了进一步验证该类方法的实用性，作者还制备了DNA编码的苯丙氨酸叠氮衍生物。应用于发展的骨架编辑反应，以优异的收率得到了DNA编码七元环非天然氨基酸3ar-3az。作者随后还探索了DNA编码的苯基叠氮化物的水解，得到了氮卓酮类化合物3ba-3bd。

（来源：Org. Lett.）

综上所述，鄢明/张学景课题组开发了一类DNA编码化合物库兼容的骨架编辑反应。采用叠氮光解及RASS策略，以DNA编码的苯基叠氮化合物和胺作为原料，合成了一系列DNA编码的七元环化合物。该反应可以进一步应用到药物的后期结构修饰中，具有极好的应用价值。

该研究成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c00377）上，文章的第一作者是中山大学硕士研究生张月和薛佳颖，通讯作者为张学景副教授和鄢明教授。

鄢明教授/张学景副教授课题组简介：

中山大学药学院手性分子与药物发现重点实验室鄢明教授/张学景副教授课题组长期致力于自由基反应研究、不对称合成研究、DNA编码化合物库构建反应研究及抗菌药物的设计、合成及筛选研究。课题组目前已经在国际知名学术期刊发表110余篇论文，包括Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.等。

通讯作者张学景副教授简介：

张学景，博士，副教授，2009年于中山大学获得理学博士学位。2009-2011年在日本京都大学进行博士后研究（Tamio Hayashi），2011年入选中山大学“百人计划”。2018-2019年任美国Scripps研究所访问学者（Phil Baran）。以第一作者或通讯作者在 J. Am. Chem. Soc. 、 Angew. Chem. Int. Ed. 、 Chem. Commun. 、 Org. Lett. 等期刊发表50余篇论文。

主要研究方向：光促进自由基/卡宾反应研究；DNA编码化合物库的构建及筛选研究；不对称合成及其在手性药物合成中的应用。

通讯作者鄢明教授简介：

鄢明教授，博导，1987年毕业于四川大学化学系，随后分别于华西医科大学及中科院化学所获得硕士及博士学位。1997-2003年分别在香港理工大学及美国亚利桑纳大学作博士后及访问学者，2003入选中山大学“百人计划”，2006年入选教育部新世纪优秀人才，2011年入选“千百十工程”省级培养人才计划。先后主持国家自然科学基金、广州市科技攻关、广东省教育厅工程技术研究中心、教育部优秀人才等项目。

主要研究方向：不对称合成反应、药物合成新反应、手性药物的合成工艺、新型抗菌药物的设计、合成和筛选。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、 进群 等