Adv Sci：青岛市市立医院付涛团队揭示环状RNA抑制结直肠癌的机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在全世界诶范围内，结直肠癌（CRC）是癌症死亡的第二大常见原因，约占所有癌症的10%，仅次于肺癌。 随着危险因素的变化、早期筛查、结肠镜检查中癌前息肉的切除以及以手术为基础的综合治疗方案的实施，结直肠癌的发病率和死亡率逐渐稳定甚至下降。

当结直肠癌在早期阶段被诊断时，手术是主要的治疗方式。然而，约20%的结直肠癌患者在诊断时已发生转移，高达50%的最初局限性结直肠癌患者最终会发生转移。而转移性结直肠癌患者的总体预后较差，5年生存率低于20%。对于这些患者，全身性治疗是主要的治疗选择，患者最初对这些治疗反应良好，但随后往往会产生耐药性。此外，35%-40%的KRAS和NRAS基因突变的结直肠癌患者对靶向治疗无反应。

结直肠癌作为一种异质性疾病，由一系列进行性组织学变化引起，每一种变化都伴随着特定的基因改变。我们迫切需要阐明结直肠癌发生和进展的分子机制，并确定新的生物标志物和治疗靶点，以便更好地诊断和治疗这种高发病率和死亡率的癌症。

2024年3月10日，青岛市市立医院付涛团队在Advanced Science期刊发表了题为：CircFBXW4 Suppresses Colorectal Cancer Progression by Regulating the MiR-338-5p/SLC5A7 Axis 的研究论文。

该研究表明，circFBXW4在结直肠癌中作为一种新型肿瘤抑制因子，circFBXW4通过调节miR-338-5p/SLC5A7轴抑制结直肠癌进展，为结直肠癌的治疗提供了潜在新靶点。

环状RNA（circRNA） 是一类新型内源性非编码RNA，主要通过直接反向剪接或外显子跳跃从前体mRNA中产生。最初，circRNA被认为是mRNA剪接过程或基因重排的无意义“副产品”。随着RNA测序技术的出现，这种观点发生了改变。我们现在知道，circRNA可以积累到超过mRNA的水平，并以组织特异或发育特异的方式广泛表达。CircRNA不仅高度保守、稳定、丰富且具有表达特异性，而且广泛存在于各种体液中。这些特性表明circRNA具有强大的生物标志物潜力。

许多研究表明，迄今为止大多数已知的circRNA能够调控基因表达，在机制上，它们通过结合RNA结合蛋白（RBP），作为miRNA海绵，抑或是表达多肽来发挥特定作用。circRNA的表达异常在多种癌症类型中均有发现，并对肿瘤的发生、发展和转移具有重要影响。

但在结直肠癌中，只有少数已知功能和机制的circRNA得到了很好的认识，而其他未知功能的circRNA仍值得进一步探索。有必要寻找结直肠癌中特异性表达的circRNA，并进一步研究它们的作用机制和病理生理学作用。这些发现将有助于揭示结直肠癌的发病机制，并推动潜在生物标志物/治疗靶点的发现和开发。

has_circ_0 008362（circFBXW4）是结直肠癌中一种功能未知的环状RNA。在这项研究中，研究团队证实了circFBXW4在结直肠癌中作为一种新型肿瘤抑制因子。验证了circFBXW4在结直肠癌细胞和组织样本中表达下调，并且其表达与肿瘤分化程度、癌症分期和患者预后相关，并进一步证明了circFBXW4在体外和体内都抑制了肿瘤生长和转移。

该研究采用RNA测序和生物信息学分析筛选异常表达的circRNA，通过实时定量PCR检测结直肠癌组织和细胞株中circFBXW4的表达，结果显示，在结直肠癌组织和细胞株中，circFBXW4显著下调。而circFBXW4的下调与结直肠癌的恶性特征和患者总体生存率明显相关。

在功能上，circFBXW4的表达会显著移植结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而circFBXW4的敲低则具有相反的作用。在机制上，circFBXW4作为miR-338-5p的海绵，通过与miR-338-5p的竞争性结合，解除miR-338-5p对SLC5A7表达的抑制作用，进而提高SLC5A7表达水平，最终抑制直肠癌的进展。

总的来说，该研究揭示了circFBXW4通过miR-338-5p/SLC5A7轴抑制结直肠癌进展的具体关键作用，为结直肠癌的治疗提供了潜在新靶点。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300129