Nature Medicine：只需一针，清除衰老细胞，治疗糖尿病性黄斑水肿

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在现代社会，随着生活作息和饮食习惯的改变，糖尿病在全世界范围内呈上升趋势。国际糖尿病联盟数据显示，中国糖尿病已超过1.4亿，其中2型糖尿病占糖尿病人群的90%以上。更重要的是，糖尿病可导致多系统的损伤，包括眼、肾、心脏、血管等组织器官病变，因此患者需要时刻控制血糖水平来降低致残率与死亡率。

其中，糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病的一种持续性并发症，其特征是视网膜神经血管的退化和渗漏，是导致成年人失明的主要原因之一。目前的DME治疗药物仅对大约一半的糖尿病患者有效，并且需要经常注射眼部，这可能带来细菌感染等副作用。因此，迫切需要开发一种高效的新型治疗方法。

近日，加拿大蒙特利尔大学-罗斯蒙特医院研究中心、美国Unity Biotechnology的研究人员在Nature Medicine期刊发表题为：Therapeutic targeting of cellular senescence in diabetic macular edema: preclinical and phase 1 trial results 的研究论文。

该研究开发了一种名为UBX1325（也称为foselutoclax）的靶向治疗药物，可以选择性消除受损衰老细胞，帮助患者的眼睛愈合。该论文公布了这种新型实验性药物的临床前和1期临床试验结果，表明该药物可能有助于使DME的治疗更加成功和持久。 值得一提的是，UBX1325是一类名为Senolytics的抗衰老疗法的一部分。

2015年，美国梅奥医学中心的James Kirkland博士团队发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics，由达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以选择性地诱导衰老细胞死亡， Senolytics疗法被证实可以清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

James Kirkland

此后，James Kirkland等人围绕Senolytics成立了抗衰老药物研发公司——Unity Biotechnology，推进临床试验，该公司已在纳斯达克上市，该公司的投资人还包括世界首富、亚马逊创始人贝索斯。

糖尿病及其并发症是一类多因素起源的疾病，但已有研究表明，衰老细胞会在糖尿病相关疾病中持续积累，尤其是在糖尿病视网膜病变（DR）中。因此，糖尿病性黄斑水肿（DME）潜在的、统一的致病机制可能集中在细胞衰老上。

事实上，衰老细胞会持续存在并不断分泌促炎和组织重塑分子进而毒害周围的健康细胞，这种状态被称为衰老相关分泌表型（SASP）。打个形象生动的比喻，衰老细胞就像“僵尸”一样，不断侵蚀、感染正常细胞，加速衰老过程。

在这项新研究中，研究团队探究了衰老细胞促进DME的基本机制。在细胞培养模型中，持续的高血糖引起血管内皮细胞亚群的细胞衰老，并导致血管屏障功能障碍和轻微炎症。在小鼠DME模型中，药物消除衰老细胞可减少糖尿病诱导的视网膜血管渗漏并保持视网膜功能。

糖尿病视网膜中的细胞衰老途径被触发

不仅如此，研究团队还分析了11名DME患者眼球玻璃体中典型SASP因子的水平，多重评估显示，与非血管病变的对照患者相比，DME患者的衰老标志物PAI1、IL-6和IL-8的水平均显著提高，PAI1增加1.4倍，IL-6和IL-8增加2倍。

DME患者的衰老标志物PAI1、IL-6和IL-8的水平均显著提高

研究团队开发了一种基于Senolytics抗衰老疗法的BCL-xL小分子抑制剂——UBX1325（也称为foselutoclax）。UBX1325可以选择性清除受损的衰老细胞，通过在糖尿病视网膜血管中去除有害的“僵尸”细胞，促进视网膜的愈合。

接下来，研究团队围绕UBX1325进行了一项1期临床实验，研究对象为对常规的抗血管内皮生长因子治疗不再敏感的晚期DME患者。试验数据表明，通过BCL-xL小分子抑制剂清除糖尿病视网膜中的衰老细胞可以为DME患者提供持久的疾病改善干预，患者仅需注射一次UBX1325，对视力的积极影响就可以持续至少六个月！

DME患者一次注射UBX1325就能获得持久的视力改善

值得一提的是，根据美国眼科学会（American Academy of Ophthalmology）的数据，全球有9300万人受到不同程度的糖尿病视网膜病变的影响，随着糖尿病在全球范围内的持续传播，这种疾病的患病率预计将显著上升。

因此，这项临床研究无疑是令人振奋的，证明了衰老细胞是导致糖尿病视网膜病变的“罪魁祸首”，而通过Senolytics抗衰老疗法的相关药物，例如UBX1325，清除累积的、受损的衰老细胞，可能是治疗这类疾病的全新途径！

研究模式图

目前，UNITY Biotechnology正在推进UBX1325的二期临床试验，这是一项随机、双盲、主动对照的临床研究，试验数据预计将于2024年第四季度公布。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02802-4