浙江大学首创冻干组织递药技术，赋能CAR-T治疗实体瘤

淋巴结是适应性免疫系统的重要器官，负责协调T细胞的启动、激活和耐受。T细胞的活性和功能受到淋巴结的高度调节，淋巴结具有独特的结构，可以容纳不同的细胞，共同检测病原体来源的抗原并作出反应。

2024年3月6日，浙江大学顾臻、李洪军及赵鹏共同通讯在Nature Materials在线发表题为“Lyophilized lymph nodes for improved delivery of chimeric antigen receptor T cells”的研究论文，该研究表明，移植的患者源性冷冻干燥淋巴结装载嵌合抗原受体T细胞，可改善对实体肿瘤的递送，并抑制手术后肿瘤复发。

嵌合抗原受体T细胞可以有效地装载到冻干淋巴结中，其未改变的网状结构和细胞因子和趋化因子含量促进了嵌合抗原受体T细胞的活力和活化。在细胞系衍生的人类宫颈癌和患者衍生的胰腺癌小鼠模型中，与含有T细胞支持细胞因子的水凝胶相比，通过冷冻干燥的淋巴结传递靶向间皮素的嵌合抗原受体T细胞在预防肿瘤复发方面更有效。这种组织介导的细胞递送策略有望控制各种细胞和具有长期活性和增强功能的疗法的释放。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤方面显示出令人印象深刻的有效性。然而，CAR-T细胞疗法对实体瘤的效果较差。许多挑战阻碍了CAR-T细胞在实体肿瘤中的活性，包括导致T细胞浸润不良的致密细胞外基质和导致T细胞能量和衰竭的抑制性肿瘤微环境。因此，基于促进CAR-T细胞治疗的方法已经被设计出来，通过控制T细胞释放，通过模拟淋巴结内的T细胞激活信号或通过合成抗原呈递细胞和CAR-T细胞的局部扩增。

L-LNs用于CAR-T细胞递送的示意图和特性（图源自Nature Materials）

该研究描述了一种通过冻干的患者来源的LN递送CAR-T细胞以抑制术后肿瘤复发的策略。LNs提供一种支持T和B淋巴细胞稳态的特殊结构。免疫细胞的相互作用和运输在LNs中是有序和有组织的。来自血液的必需营养物质和生长因子通过高内皮小静脉进入LNs，而成纤维网状细胞和其他基质细胞分泌的趋化因子促进细胞募集和增殖。

在原发肿瘤的解剖过程中，通常会切除区域性淋巴结，以提供预后信息和确定淋巴结转移。因此，LNs也可以用来产生生物相容性和自体材料来递送治疗药物，包括CAR-T细胞。具体来说，冻干的LNs可以形成T细胞大小的区室来容纳CAR-T细胞。维持基质框架以及细胞因子和趋化因子的含量，这些都是CAR-T细胞存活和扩增的关键。在来自细胞系和患者的肿瘤模型中，研究人员证明了冻干的LNs (L-LNs)促进了CAR-T细胞的繁殖，并维持了CAR-T细胞的记忆表型，从而提高了抗肿瘤效果。

浙江大学药学院博士生史佳齐、浙江大学医学院博士生吴伟以及浙江大学医学院附属第一医院陈栋为论文共同第一作者，浙江大学药学院顾臻教授、李洪军研究员及浙江大学医学院附属第一医院赵鹏主任医师为论文共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41563-024-01825-z