神经科学1区: 甘露特钠胶囊调节脑-肠轴改善阿尔茨海默病的认知功能障碍并减少神经炎症的机制

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征是皮层和海马中存在的大量由淀粉样蛋白-β (Aβ)肽组成的淀粉样斑块和由过度磷酸化/聚集形式的tau组成的神经原纤维缠结。此外，伴有小胶质细胞增生、反应性星形胶质细胞增生和促炎细胞因子上调的神经炎症也被认为是AD病理的重要影响因素。除Aβ和tau之外，越来越多的研究将视角转向肠道菌群，大量的实验和临床数据证实了肠道菌群失调和宿主相互作用在神经退行性变中的关键作用，即肠道菌群通过“肠-脑轴”途径影响 Aβ的沉积继而导致 AD的发生。同时有研究证明，抗生素介导的肠道微生物群扰动会以性别依赖的方式导致Aβ沉积、磷酸化的tau蛋白积累和疾病相关的胶质细胞表型的衰减。

2024年2月17日，美国华盛顿大学David M. Holtzman及芝加哥大学Sangram S. Sisodia共同通讯在Molecular Neurodegeneration在线发表题为“Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner”的研究论文，该研究发现甘露特钠胶囊（GV-971）在动物模型上可以性别特异性的方式调节肠道微生物群，减少脑淀粉样病变和反应性小胶质细胞来治疗阿尔茨海默病的病理及病症。

海洋来源的低聚糖甘露特钠胶囊GV-971被证明可以改善AD小鼠模型的空间学习和记忆，通过显著改变肠道微生物群的组成和伴随的Aβ斑块水平降低来抑制神经炎症。此外，甘露特钠胶囊GV-971还可以改善轻度至中度AD痴呆患者的认知能力，持续改善超过36周。为了全面表证甘露特钠胶囊GV-971对微生物群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴的影响，两个独立的研究团队分别在APPPS1-21和5X FAD两个不同的AD转基因动物模型上，通过采用各自不同的独立实验方案，系统评价了甘露特钠胶囊（GV-971）对AD转基因小鼠的肠道菌群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴的影响。研究人员在APPPS 1-21小鼠中以剂量依赖性和性别依赖性方式测试了GV-971的作用，而5XFAD小鼠的两种性别均采用单次剂量处理。在APPPS 1-21小鼠实验中，经口灌胃的2月龄雄性和雌性APPPS 1-21小鼠，直到3月龄开始产生脑Aβ病理学，而5XFAD雄性和雌性小鼠产生广泛淀粉样变性的时间点是7月龄，后经口灌胃GV-971处理直到9月龄。在这两种情况下，研究人员观察到淀粉样变性以性别依赖的方式显著减少；雄性小鼠的淀粉样变性减少最明显。

同时，在APPPS 1-21小鼠实验中，研究者向2月龄的雄性和雌性APPPS 1-21小鼠口服给予40、80和160 mg/kg的GV-971一个月。之后基于阈值分析评估小鼠大脑皮质的Aβ负荷。有趣的是，研究人员发现GV-971治疗导致雄性小鼠皮质Aβ负荷显著降低，而雌性小鼠在较低剂量下显示Aβ负荷显著降低；然而，这种降低在较高剂量下不持续，说明性别效应和剂量效应之间不存在内在联系。此外，80 mg/kg GV-971给药组雄性动物的Aβ负荷降低最为显著，160 mg/kg剂量组的Aβ负荷却并未进一步降低。然而，当比较40、80和160 mg/kg GV-971时，动物脑中的Aβ负荷无显著差异。

此前关于GV-971疗效的临床研究发现，在轻度至中度认知障碍的阿尔茨海默病患者中，当患者大脑内有大量Aβ沉积时，GV-971对于认知功能有显著改善。因此，研究人员试图通过利用7月龄的5XFAD淀粉样变性模型来评估GV-971的作用，此时小鼠具有显著的Aβ斑块沉积和严重的神经炎症。他们向7月龄的雄性和雌性5XFAD小鼠口服使用100 mg/kg GV-971，与先前研究和临床试验中使用的剂量相当。为了进一步研究GV-971在稍后时间点对Aβ斑块病理学的影响，他们使用了两种表征斑块形态：靶向致密斑块核心的淀粉样蛋白原纤维染色和靶向Aβ氨基酸1-6的泛抗Aβ抗体。接受100 mg/kg GV-971给药的雄性小鼠在斑块核心5μm范围内的广泛淀粉样蛋白染色显著较少。给药雌性小鼠的斑块形态无差异。这些数据表明，GV-971还改变了神经炎症特征，特别是减少了斑块定位的疾病相关的小胶质细胞，增加了稳态小胶质细胞，并减少了雄性小鼠的反应性星形胶质细胞。具体来说，甘露特钠胶囊GV-971减少了斑块相关的Clec7a+激活的小胶质细胞，增加了P2ry12+稳态小胶质细胞，这是雄性小鼠特有的现象。

事实上，在研究完成之前，两个实验室均不知道对方的实验方案，却得到了高度一致的实验结果，因此被合并发表。微生物群分析显示，甘露特钠胶囊GV-971处理以性别特异性方式影响雄性和雌性组的性别特异性微生物群概况。微生物群组成表现为细菌代谢的改变和外周炎症标志物的减少。该研究集中在评估淀粉样蛋白负荷，神经胶质相关炎症和皮质转录分析，以进一步了解GV-971在多个疾病阶段治疗的独立小鼠模型中的有效性。实验数据已经证明，在疾病早期（2-3月龄）接受治疗的APPPS 1-21小鼠和在淀粉样变性晚期（7-9月龄）接受治疗的5X FAD小鼠中，GV-971改变了两种模型的肠道微生物群并减弱了大脑中的Aβ沉积。由于在APPPS 1-21小鼠中发现最低剂量（40 mg/kg）的淀粉样蛋白降低作用最大，因此需要进一步研究以评估较低剂量的作用。

总之，该研究证明了肠道微生物组、神经炎症和阿尔茨海默病病理之间的联系，同时强调了甘露特钠胶囊GV-971的治疗作用。甘露特钠胶囊GV-971靶向微生物群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴，在Aβ沉积开始或Aβ沉积达到较高水平后给予时，可以以性别依赖的方式降低斑块病理和神经炎症特征。这也是GV-971以性别特异性方式影响Aβ淀粉样变性、星形胶质细胞活化和小胶质细胞活化状态和表型的首次报道。

参考文献：Bosch ME, Dodiya HB, Michalkiewicz J, Lee C, Shaik SM, Weigle IQ, Zhang C, Osborn J, Nambiar A, Patel P, Parhizkar S, Zhang X, Laury ML, Mondal P, Gomm A, Schipma MJ, Mallah D, Butovsky O, Chang EB, Tanzi RE, Gilbert JA, Holtzman DM, Sisodia SS. Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner. Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):18.

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