李勃兴/黄潋滟团队揭示共情行为性别差异的神经机制

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点评 |徐晗（浙江大学）、陈涛（空军军医大学）

为了适应群体生活，个体需要及时识别其他个体的情绪状态并作出适宜的行为反应。这种感受、识别、理解和想象对方情绪状态并产生适宜行为的能力被称为共情（empathy）。当目睹同伴经历痛苦时，个体会因情感共情而出现焦虑、不安、恐惧等情绪变化，也会因认知共情而表现出安慰、解救等亲社会行为。对个体而言，共情有助于获取环境信息，发展社会关系，更好地融入群体，提高生存率；对群体而言，共情有助于促进利他行为，增进凝聚力，发展道德，维持物种的生存和繁衍。相反，共情出现异常不仅会引起极端的利己主义，也可导致极端的反社会行为。此外，共情异常也是孤独症、抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病的共同特征。

随着共情研究的逐渐深入，人们对共情的认识逐渐加深，但是仍有许多问题尚待解决。如，个体如何感知他人的情感状态，如何将感知信息转化为共情行为，不同性别个体的共情行为是否相同？

2024年3月1日，中山大学李勃兴和黄潋滟课题组在Neuron杂志在线发表了题为Sexually dimorphic control of affective state processing and empathic behaviors的研究论文，发现了共情行为的性别差异，并解析了介导共情行为的感觉模态、神经环路和潜在分子机制。该研究发现，雌雄小鼠在面对痛苦的同伴时表现出不同的共情行为，该过程是由两条完全不同的嗅觉神经环路介导，这两条环路在基因表达模式上存在固有的性别差异。

在该项研究中，研究者通过无监督机器学习方法，详细分析了雌雄小鼠在面对疼痛同伴时的行为表现。结果显示，雌雄小鼠在测试初期呈现出共有的行为学特征，均通过频繁的探索行为来感知同伴状态。但在测试的后期，雌雄小鼠表现出明显不同的行为特征。雌性小鼠表现出类似安慰对方的社交接近行为（social preference），而雄鼠则表现出类似焦虑和自我安慰的自我梳理行为（self-grooming）。雌雄小鼠的行为均是以共情为基础的行为，因为它们符合熟悉偏好（familiarity bias）、状态匹配（state matching）、受性激素调节（sex hormone-dependent）以及依赖于同伴存在（demonstrator-dependent）等共情行为特征。

研究者进一步检测了雌雄小鼠通过何种感觉信息感知同伴的疼痛状态。他们发现，疼痛同伴的体液气味是诱发共情行为的关键，阻断体液气味的传递则阻断了共情行为的产生。与之相对，单独的视觉或听觉信息不足以引起共情行为。

研究者进一步探究了嗅觉信息如何在雌雄小鼠中引起完全不同的共情行为。他们发现，嗅觉信息虽然都激活了嗅觉中枢——梨状皮层（piriform cortex，PiC），但在雌雄小鼠中激活的神经元群体及下游神经环路却截然不同：在雌性小鼠中主要激活梨状皮层至前边缘皮质（prelimbic cortex，PrL）环路（PiC→PrL环路），而在雄性小鼠中则主要激活梨状皮层至内侧杏仁核（medial amygdala，MeA）环路（PiC→MeA环路）。进一步的光遗传学和化学遗传学实验证明，这两条神经环路是介导雌雄小鼠不同共情行为的充分和必要条件。

为何相似的嗅觉刺激会在雌雄小鼠的PiC中激活完全不同的神经环路？为了回答这一问题，研究者系统比较了投射至PrL和MeA的PiC神经元的基因表达情况。他们发现，PiC神经元的基因表达存在明显的性别差异。在投射至PrL的PiC神经元中，与神经元兴奋性相关的基因（编码离子通道和突触蛋白的基因）在雌性中表达更高，可以部分解释为何雌性的PiC→PrL环路更易激活；相反，在投射至MeA的PiC神经元中，上述基因在雄性中表达更高，可部分解释为何雄性的PiC→MeA环路更易激活。进一步的分析发现，这种基因表达差异是由转录因子网络和性激素共同调控所致。

综合以上结果，该研究发现，在目睹同伴经历疼痛时，同伴的体液气味在雌雄小鼠中激活了不同的神经环路；在雌性小鼠中激活的PiC→PrL环路引起共情性社交亲近行为；在雄性小鼠中激活的PiC→MeA环路引起共情性自我梳理行为。这两条环路激活程度的差异由其基因表达模式上的性别差异所致。

中山大学中山医学院李勃兴教授和黄潋滟教授为该论文的通讯作者，博士后方舜昌为论文第一作者。深圳湾实验室甘文标教授在双光子成像数据分析等方面提供了大力帮助；中国科学技术大学熊伟教授教授、朱洪影教授和苗臣俭同学完成了嗅觉分子的质谱分析；南方医科大学高天明院士提供了基因修饰小鼠；暨南大学师蕾教授和彭颖慧老师在超声分析中给予了大力支持。

专家点评

徐晗（教授 浙江大学 国家杰出青年基金获得者）

社会行为是一种先天性本能行为，在动物的生存和繁衍中发挥着至关重要的作用。人是高度社会化的高等动物，除了满足生存繁衍等物种维持的基本需求，社会行为对于形成互助、合作的人际关系同样不可或缺。在人际交往过程中，个体需要准确判断社交对象所表现出的情绪状态，并实时做出适宜的行为反应。反之，社交互动将无法顺利进行，甚至可能造成冲突，危及生命安全。正因如此，个体如何感知他人的情绪并转化为合理的行为输出，是社会神经科学领域一个重要的科学问题。

中山大学李勃兴教授和黄潋滟教授课题组以小鼠作为模式动物，采用小鼠目睹同伴疼痛引发的痛苦状态后表现出共情行为的研究范式，详细解析了其背后的神经环路和分子机制。有趣的是，雌性小鼠和雄性小鼠对同伴的痛苦分别表现出社交趋近行为和自我梳理行为，即小鼠的共情行为反应具有性别差异。在此观察的基础上，作者进一步发现雌性小鼠和雄性小鼠由不同的神经通路响应同伴的痛苦，进而表现出不同的应对行为。其中，梨状皮层→前边缘皮层环路介导雌鼠的共情性社交趋近行为，而梨状皮层→内侧杏仁核环路介导雄鼠的共情性自我梳理行为。最后，利用基因测序的方法，作者鉴定了这两条神经环路的兴奋性投射神经元在基因表达模式上存在显著的性别差异，从而在分子水平上很好地解释了神经活动和小鼠行为的性别二态性现象。

该研究为社会行为的性别差异现象提供了令人信服的神经机制解释，同时对该领域的未来研究具有启发性。除了本研究聚焦的疼痛负性情绪，目前对正性情绪共情神经机制的了解甚少。此外，正性情绪共情的机制是否也存在性别差异是另一个有趣的科学问题。另一方面，共情能力损伤常见于孤独症、抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病。因此未来尤其值得关注，本研究揭示的两条神经环路在患者中是否存在结构和功能的异常。另外，在病因诊断和治疗干预方面，需要综合考虑患者的性别因素。

专家点评

陈涛（教授，空军军医大学 长江学者特聘教授）

共情，作为一种能够理解并共享他人感受的能力，是社会互动和人际关系中不可或缺的组成部分。它使个体感知和响应他人的情绪状态，从而促进社会群体内的协作、理解和和谐共处。共情不仅限于人类，也在许多动物种群中存在，如非人灵长类、啮齿类动物等，显示出共情行为在进化过程中的深层保守性。

共情包括情感共情和认知共情。情感共情是指对他人情绪的直接情感反应，例如看到他人悲伤而感到悲伤。认知共情，则是理解他人情绪的能力，涉及到将自己置于他人的位置，理解他们的视角和感受。

研究表明，共情行为在性别间存在差异，这些差异可能源自生物学、环境和社会化过程的复合作用。例如，一些研究发现女性在情感共情方面表现得更为强烈，而男性可能更加倾向于认知共情。一直以来，关于共情行为和共情模式的性别差异始终是研究着们非常感兴趣的内容之一。

最新发表在Neuron上的中山大学李勃兴和黄潋滟教授课题组的研究，首次揭示了共情行为性别差异的神经机制。这项开创性工作发现了雌雄小鼠在面对相同的展示者小鼠时，表现出了一定的行为差异性。雌性观察者小鼠更多体现为类似安慰动作的社会趋近行为，而雄性观察者小鼠更多表现为自顾自的理毛行为。这种不同的共情行为由不同亚群的梨状皮质神经元及其不同的下游通路介导，且具有性别特异性的基因表达模式。该效应和机制的发现，不仅推进了我们对共情行为生物基础的理解，还突显了遗传学、大脑功能与社会行为之间复杂的相互作用。值得一提的是，不同于以往报道的疼痛的社会学转染主要由视觉信号引起，共情的性别差异行为（社会趋近和理毛行为）与嗅觉信号的传入密切相关，这也为人们对于共情的社会传染途径和共情的不同分类特征增添了新的认识。最后，鉴于共情在孤独症、精神分裂症等神经/精神疾病中的重要作用，这项研究也为探索共情性别差异在人类精神疾病中的角色以及制定个性化的治疗方案提供了重要借鉴。

李勃兴博士，中山大学中山医学院教授，博士生导师；青千、优青、“珠江人才计划”科技创新领军人才，中国神经科学学会常务理事、学术委员会秘书长。

李勃兴教授本科毕业于原第一军医大学临床医学专业，后师从高天明教授获得神经生物学硕士及博士学位。2012年至2017年在美国纽约大学Richard W. Tsien教授实验室完成博士后培训。

李勃兴教授课题组致力于揭示认知和情感等高级神经功能的编码机制，并探索孤独症等神经/精神疾病的分子机制。研究方向包括：1）离子通道及下游信号通路在认知功能中的作用；2）孤独症及认知功能障碍的神经机制；3）神经科学新技术开发。研究成果以通讯或第一作者发表于Cell、Science、Neuron、Nature Neuroscience、Current Biology等杂志。

https://www.cell.com/neuron/pdf/S0896-6273(24)00085-0.pdf

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