再次发力！复旦张英梅教授、葛均波院士等合作发文

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　　作者：Sophia

　　导读：众所周知，炎症小体活化和热噬细胞死亡有助于心血管疾病的发病机制，例如心肌缺血—再灌注 （I/R） 损伤，但其潜在调节机制仍知之甚少。

　　2024年2月28日，复旦大学张英梅、葛均波联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心胡荣贵共同在《Cell Discovery》上发表题为“The E3 ubiquitin ligase MARCH2 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through inhibiting pyroptosis via negative regulation of PGAM5/MAVS/NLRP3 axis”的研究论文，研究表明E3泛素连接酶MARCH2通过负调控PGAM5/MAVS/NLRP3轴抑制心肌焦亡，保护心肌缺血再灌注损伤。

　　https://www.nature.com/articles/s41421-023-00622-3

　　研究背景

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　　炎性小体是一种大分子结构，负责感知损伤并引发一系列炎症反应。炎症小体最具特征的传感器是NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3 (NLRP3)，它们在无菌炎症反应中被激活。NLRP3炎症小体激活有助于许多炎症性疾病的病理生理学。例如，由损伤相关分子模式 （DAMP） 激活的 NLRP3 炎症小体参与非酒精性脂肪性肝病的发病机制。此外，发现 NLRP3 和炎性细胞因子 IL-18 和 IL-1β 的表达水平在动脉粥样硬化斑块发展中升高。此外，NLRP3 的敲除 （KO） 通过消除活性氧 （ROS） 和线粒体损伤诱发的炎症小体激活来防止高脂肪饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗。

　　心肌梗死（MI）仍然是全球残疾和死亡的主要原因之一。及时恢复通过闭塞冠状动脉的血流是心肌梗死患者的最佳操作。然而，这种再灌注可能会激活心肌的级联有害损伤，称为缺血再灌注（I/R）损伤。新出现的证据表明，炎症小体的激活是炎症驱动的心肌 I/R 损伤的一个组成部分。已知抑制 NLRP3 炎症小体激活可限制心肌 I/R 损伤后的梗死面积和心功能障碍。因此，鉴定 NLRP3 炎症小体的内源性调节剂以抑制其激活可能在临床上有益。

　　研究结果

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　　我们的研究结果表明，MARCH2 对心肌 I/R 损伤、炎症小体激活和心肌细胞焦亡具有突出的心脏保护作用。MARCH2 在 ICM 患者和 I/R 激发小鼠心脏中上调。MARCH2 消融术加重了 I/R 诱发的心肌损伤，梗死面积、超声心动图参数和心肌细胞力学证明了这一点。我们的进一步分析表明，MARCH2 通过介导其 K48 连接的 polyUb 促进 PGAM5 的降解，以及通过 PGAM5/MAVS/NLRP3 依赖性机制缓解 I/R 损伤后的炎症反应和热沉细胞死亡（图 8j）。特别是，PGAM5-MAVS 缩合物介导 NLRP3 炎症小体的激活，可能充当 PGAM5/MAVS/NLRP3 海绵并促进 GSDMD 和 IL-18 的 caspase-1 依赖性切割。此外，使用 AAV9-cTnT-MARCH2 异位表达 MARCH2 可有效改善 I/R 损伤诱发的心肌损伤。在这种情况下，MARCH2 对 I/R 诱发的心肌损伤有益。

　　MARCH2 功能在 I/R 损伤中的工作模型。MARCH2 通过促进 PGAM5 的 K48 连接的 polyUb 与 PGAM5 相互作用并促进其降解，从而抑制 MAVS/NLRP3 炎症小体通路和心肌细胞焦亡的活性。

　　研究结论

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　　总之，我们的研究结果不仅确立了 E3 连接酶 MARCH2 作为对抗心肌 I/R 损伤的新型心脏保护分子，而且还确定了一种以前未知的机制，该机制负调控 PGAM5/MAVS/NLRP3 炎症小体信号传导和焦亡，以维持哺乳动物心脏的稳态和正常功能。因此，靶向 MARCH2 可能代表了对抗心肌损伤的新机会。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41421-023-00622-3

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。