“升级”诺奖成果！《科学》：人类感知世界的工具有了新发现

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2021年10月的一天，正在睡梦中的Scripps研究所教授Ardem Patapoutian被92岁高龄父亲的深夜来电叫醒。听到电话的内容，相信Patapoutian教授不会因为睡眠被打断而责怪他的父亲。

“你好像得了诺奖。”

是的，Patapoutian教授和发现了温度感受器的David Julius教授共同获得那一年的诺贝尔生理学或医学奖，其中Patapoutian教授的获奖贡献是鉴定出能够感知触碰、振动的机械力感受器——PIEZO家族蛋白。或许这时我们才意识到，人类感知世界的背后也有着众多未解的谜题。

▲2021年诺贝尔生理学或医学奖的两位获奖者（图片来源：诺贝尔奖官网）

对机械刺激的反应是我们感知、探索周边世界的重要方式，而PIEZO家族中的PIEZO2蛋白是我们感知机械刺激的关键离子通道。无论是与他人握手、拥抱，还是触碰手机屏幕、在键盘上打字，都离不开PIEZO2的参与。后续研究还发现，PIEZO2还在感知尿意、动物交配以及维持肠道功能等生理过程中起到重要作用；而在缺少PIEZO2的情况下，大约一半的机械感受器无法再对机械刺激作出反应。

不过，仅仅依靠这一种蛋白，还不足以讲述关于触觉的完整故事。例如，作为检测疼痛刺激的感觉神经元，大量伤害感受器会表达PIEZO2蛋白。但在PIEZO2缺失的情况下，这些感受器仍然能保持机械敏感性。这意味着除了PIEZO2，一定还存在其他未知的机械门控离子通道。

现在，Max Delbrueck分子医学中心的Gary Lewin教授团队找到了更加完整的答案。在发表于《科学》的最新研究中，Lewin团队发现了第二种参与触觉感知的机械力感受器——ELKIN1。

ELKIN1的初次发现，有些令人意外地始于一项对癌细胞的研究。2020年，Lewin教授与合作者在一篇eLife论文中探索了机械电转导在皮肤癌转移中的重要作用。他们发现，高度恶化的黑色素瘤细胞需要ELKIN1将机械力转化为电化学信号；ELKIN1缺失时，这些癌细胞的转移也变慢了。

揭示了ELKIN1在皮肤癌细胞机械感知中的作用后，Lewin教授开始好奇，这种蛋白在正常的触觉中是否同样起到了作用？

在最新研究中，作者首先证实了ELKIN1能够检测到机械力信号，并且小鼠的感觉神经元可以表达ELKIN1蛋白，其中负责接受、传导伤害性感受的背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）里ELKIN1的表达量尤其高。

接下来，研究团队对Elkin1基因敲除小鼠开展了行为学实验，发现只有不到一半的Elkin1敲除小鼠会对棉签的轻触作出反应；相比之下，正常小鼠对相同刺激作出反应的比例高达90%。这组数据说明，Elkin1基因的缺失使得小鼠对触觉不敏感；但与此同时，它们对温度等非机械刺激的响应没有受到影响。因此，Elkin1基因似乎特异性地参与了小鼠的触觉感知。

▲在行为学实验中，Elkin1缺失的小鼠对触觉变得不敏感（图片来源：参考资料[1]）

在神经元层面上，Elkin1的作用也得到了证明。在Elkin1缺失的小鼠中，大约50%的神经元对机械刺激没有作出反应，也没有发生信号传输。相反，当研究团队将Elkin1基因重新引入感觉神经元后，小鼠的机械激活电流得到了恢复。

在上述小鼠实验的基础上，研究团队在体外实验中敲低了人类感觉神经元的Elkin1，结果机械激活电流持续下降，支持了ELKIN1蛋白在人类与小鼠触觉中的保守性作用，其对于人类感觉神经元的触觉信号传导同样重要。

▲图中青绿色为新发现的离子通道ELKIN1；紫红色为已知的PIEZO2（图片来源：Sampurna Chakrabarti, Max Delbrück Center）

这项研究还探索了另一个值得关注的问题是：既然ELKIN1与PIEZO2都是触觉感知的关键离子通道，那么这两种蛋白之间存在怎样的功能联系？研究团队在依次敲低不同基因后发现，ELKIN1和PIEZO2在机械力受体的感觉机械转导中共同发挥作用，并且均在机械转导蛋白STOML3的调控下发挥作用，但两者并不存在实质性的相互作用。

最后，研究还找到了ELKIN1可能在疼痛机械刺激的传递中发挥作用的证据。正如Lewin教授所言：“如果这一点得到证实，我们不仅发现在正常触觉感知中不可或缺的第二个离子通道，还将为治疗慢性疼痛找到新的潜在靶点。”

参考资料：

[1] Sampurna Chakrabarti et al, Touch sensation requires the mechanically-gated ion channel ELKIN1, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl0495

[2] A new channel for touch. Rtrieved February 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1035440

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