登顶JAMA | NEOTORCH研究成果丰硕，开启NSCLC围术期免疫治疗新时代

“3+1+13”NSCLC围术期免疫治疗新策略，助力肺癌患者实现“长生存”

近日，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头开展的特瑞普利单抗联合化疗用于可切除NSCLC围手术期治疗的III期NEOTORCH研究[1]获国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》 (Journal of the American Medical Association, JAMA)发表(影响因子 [IF] =120.7)，成为全球首个登顶JAMA主刊的肺癌围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）免疫治疗研究。同时凭借NEOTORCH研究亮眼结果，特瑞普利单抗成为中国首个且目前唯一获批肺癌围术期适应证的抗PD-1单抗，开创了全球首个“3+1+13”NSCLC围术期治疗模式。值此契机，医学界肿瘤频道特邀南昌大学第一附属医院张伟教授、许飞教授深入解析研究成果，分享最新见解，以飨读者。

研究设计：

研究共纳入501例II期、IIIA期或IIIB (N2)期NSCLC患者。其中，排除了EGFR或ALK突变的患者。以1:1的比例随机分配，分别接受特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗（特瑞普利单抗组），以及安慰剂联合化疗围手术期治疗（安慰剂组）。

治疗方案：

该研究开创了全球首个创新“3+1+13”围术期治疗模式，患者在术前接受240mg特瑞普利单抗/安慰剂联合铂类化疗的3个周期的新辅助治疗，在术后接受1个周期的240mg特瑞普利单抗/安慰剂联合化疗，后续接受240mg特瑞普利单抗单药或安慰剂维持治疗，每3周一次，最多13个周期。研究人员根据机构实际情况选择以铂类为主的化疗方案。可接受的化疗方案包括多西他赛或紫杉醇联合顺铂或卡铂治疗鳞状NSCLC，培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗非鳞NSCLC。

研究主要终点：

III期人群和意向性治疗（ITT）人群中，研究者评估的EFS、盲态独立中心病理评估的主要病理缓解（MPR）。

研究次要终点：

独立评审委员会（IRC）评估的总生存期（OS）、EFS，病理完全缓解率（pCR，由盲法、独立病理审查或当地病理学家审查评估）、术后无病生存期（DFS）（由研究者或IRC评估）和安全性。

研究结果

截至2022年11月30日，中位随访时间为18.3个月。所有患者均接受了至少1个周期的新辅助治疗，约90%的患者接受了3个周期的新辅助治疗。在接受手术的特瑞普利单抗组82.2%（166/202）和安慰剂组73.3%（148/202）患者中，分别有95.8%和92.6%的患者接受R0切除术；相比安慰剂组，特瑞普利单抗组为更多的患者带来了根治性治疗机会。此外，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有71.3%（144/202）和64.9%（131/202）的患者接受辅助治疗。

表1. 基线特征

01

EFS获益显著，疾病复发、进展或死亡风险降低60%

特瑞普利单抗组研究者评估的中位EFS尚未达到，而安慰剂组中位EFS为15.1个月（HR=0.40；95% CI 0.28~0.57；P<0.001）。

图1. EFS

特瑞普利单抗组和安慰剂组患者：1年EFS率分别为84.4%和57.0%。2年EFS率分别为64.7%和38.7%。在所有关键亚组中，接受特瑞普利单抗联合治疗的患者中位EFS获益趋势均更为明显。与PD-L1表达<1%的患者（HR=0.65）相比，PD-L1表达1%~50%（HR=0.31）、PD-L1表达≥50%的患者（HR=0.31）EFS获益更为明显。此外，IRC评估的结果同样显示，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组EFS显著改善（HR=0.40）。

02

特瑞普利单抗组的MPR率和pCR率获益显著，分别高达安慰剂组的6倍和25倍

值得一提的是，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有98例（48.5%）和17例患者（8.4%）发生MPR（组间差异为40.2%；P<0.001）。特瑞普利单抗组和安慰剂组的pCR率分别为24.8%和1.0%（组间差异为23.7%；P<0.001）。无论患者接受何种治疗，与未发生MPR或pCR的患者相比，发生MPR或pCR的患者通常EFS改善更为显著。值得关注的是，在化疗的基础上联合特瑞普利单抗治疗，似乎能为未出现MPR或pCR的患者带来EFS获益。

图2. 与未发生MPR的患者相比，发生MPR的患者通常EFS改善更为显著

03

特瑞普利单抗组显著延长DFS，存在OS获益趋势

特瑞普利单抗组接受手术的患者（166例）中位DFS尚未达到，而安慰剂组接受手术的患者（148例）中位DFS为19.3个月（HR=0.50；P<0.001）。此外，特瑞普利单抗组患者中位OS尚未达到，而安慰剂组患者中位OS为30.4个月（HR=0.62；P=0.05）。

图3. OS结果

表2. 主要终点和次要终点

特瑞普利单抗组的整体安全性可管理，且不会影响围手术期治疗给药。在安全性方面，两组患者≥3级不良事件、致死性不良事件、导致治疗中止的不良事件发生率均相当。研究中未发生非预期的治疗相关毒性作用。值得一提的是，特瑞普利单抗组和安慰剂组患者的中位治疗周期数分别为13.5和11.0，这表示联合特瑞普利单抗治疗并不会影响围手术期治疗。

表3. 安全性

研究者说

近期，NEOTORCH研究重磅数据全文登刊《JAMA》，该研究展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。NEOTORCH研究是首个纳入全部中国人群，也是迄今为止中国人群最大样本的NSCLC围术期前瞻性Ⅲ期临床研究，为中国III期可手术NSCLC患者围术期免疫治疗提供了夯实的循证医学证据。

在NEOTORCH研究中，我国首创的“3+1+13”治疗模式得到了卓越的获益结果，首次证明了这一围术期免疫治疗“新模式”在我国III期NSCLC患者中的疗效与安全性。独特创新的“3+1+13”围术期免疫治疗模式具有良好的科学性及合理性，首先完善了4周期免疫联合化疗的标准。术前3周期免疫联合化疗在确保疗效的同时，减少患者手术等待时间和安全性风险。术后补足1周免疫联合化疗则有利于巩固疗效，提高患者获益。而之后的13周免疫辅助治疗，则有效降低患者远期肿瘤复发风险。

在目前已公布的NSCLC围术期免疫治疗研究中，NEOTORCH研究的EFS HR值是迄今为止下降最为明显的研究，展现了特瑞普利单抗“3+1+13”围术期治疗的强劲实力，为我国NSCLC患者提供了更有效、更可及的治疗方案。同时展现出了pCR提升25倍和MPR提升6倍的显著优势，且已经观察到OS数据的获益趋势。在安全性方面，NEOTORCH研究观察到的安全性与其他结果一致。这一研究成果全文刊登JAMA，无疑体现了肿瘤诊疗领域对于NEOTORCH研究成果的高度认可，有望变革我国III期NSCLC患者围术期治疗格局。

专家简介

张 伟 教授

医学博士，二级教授

主任医师，博士研究生导师

享受国务院和省政府特殊津贴

南昌大学第一附属医院院长

江西省呼吸病研究所所长

江西呼吸医师专业委员会主委

专家简介

许 飞 教授

南昌大学第一附属医院

主任医师，医学博士，博士生导师

南昌大学一附院呼吸与危重症科主任

学历：中国协和医大呼吸内科博士，美国佐治亚医学院访问学者

职务：江西省呼吸医疗中心主任/江西省呼吸疾病研究所副所长

临床特长：肺癌和呼吸疾病介入/支气管哮喘/肺部感染

学术成绩：主持国家及省级课题10余项，SCI沦文6篇，国内核心30余篇，

个人荣誉：江西省学科带头人，江西省骨干教师，北京协和医院抗击非典先进个人，江西省卫生系统抗洪救灾优秀共产党员

学术任职：

中国医师协会呼吸分会中青年工作委员会 常委

中华医学会呼吸学会介入学组 委员

北京肿瘤防治研究会内镜分会 副主任委员

中国呼吸肿瘤协作组（CROC）中青委常委，南区常委

中国老年医学会呼吸分会肺癌学组 委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会/影像技术分会 委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会/肿瘤微创与个体化治疗专委会 常委

中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会/肺癌微创综合治疗分会 委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会/粒子分会 委员

华东介入肺脏病学协作组 委员

中国健康教育协会介入微创专委会 委员

中国健康教育协会介入微创专委会呼吸分会 常委

中国海峡两岸医药卫生交流委员会呼吸分会 委员

江西省抗癌协会呼吸介入分会 主任委员

江西省整合医学会肺癌分会 主任委员

江西省医学会呼吸分会：委员兼介入组副组长

江西省医学会变态反应分会 侯任主任委员

江西省中西医结合学会呼吸病专业委员会 副主任委员

江西省研究型医院协会呼吸分会 副主任委员

江西省研究型医院协会呼吸介入分会 副主任委员

江西省抗癌协会放射性粒子治疗委员会 副主任委员

江西省抗癌协会肿瘤精准治疗委员会 副主任委员

江西省整合医学会 核医学分会 常委

江西省整合医学会 睡眠医学分会 常委

江西省呼吸专科医联体 常务理事

江西省整合医学会肿瘤专委会 委员

参考文献：

[1]SHUN. L. Perioperative Toripalimab + Platinum-Doublet Chemotherapy vs Chemotherapy in Resectable Stage ll/lll Non-small Cell Lung Cancer:Interim Event-Free Survival Analysis of the Phase Ill Neotorch Study [M]. ASCO Monthly Plenary Series (April). 2023.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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