Nature重磅：只需一针，通过表观遗传编辑，长效降低胆固醇

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

改变疾病相关基因的表达有望治疗人类疾病。基因组编辑方法已经取得了一些成功，但有人担心破坏DNA引入序列变化可能会导致不需要的变异或意料之外的脱靶活性。表观遗传编辑是一个有吸引力的替代方案，它改变修饰DNA的化学组却不改变基因序列，但持续沉默目标基因仍难以实现。

2024年2月29日，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究人员在Nature期刊发表了题为：Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing 的研究论文。

该研究显示，无需永久性基因组编辑，也可对一个控制胆固醇水平的基因做到长效抑制。这一靶向表观遗传沉默的效果在小鼠中持续近1年，令循环胆固醇水平下降。研究结果展示了表观遗传沉默治疗疾病的潜力。

PCSK9基因表达的PCSK9蛋白能够与与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇会在动脉壁上积累，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白也被称为“坏胆固醇”。

如果降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。

在这项研究中，研究团队描述了一种方法以沉默小鼠Pcsk9基因，他们筛选了能识别目标基因的不同DNA结合平台，发现锌指蛋白效果最好。然后他们使用脂质纳米颗粒（LNP）递送表观遗传编系统到小鼠体内，脂质纳米颗粒进而循环到肝脏。一次注射表观遗传编辑器能实现有效、持续沉默小鼠的Pcsk9基因，几乎减半了循环PCSK9蛋白水平长达330天（实验结束时）。进一步改进他们的方法，可降低PCSK9水平达到传统基因编辑的水平（高达75%）。

研究团队指出，这些发现是一种概念验证，表明了基于表观遗传沉默的疗法可实现一次治疗，长效降低胆固醇。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07087-8